HEREDABILIDAD: EJEMPLOS DE ERRORES EN LA LITERATURA

A continuación se comentan una serie de errores extraídos de trastornodehiperactividad.com (página de la empresa farmacéutica Janssen y supervisada por un psiquiatra, el Dr Cantó), elpais.com, laVanguardia.com, revistas científicas o dirigidas al público general. Los errores se agrupan dentro de los 6 grandes equívocos que ya desarrollamos en una entrada anterior.

/Enunciado 1/ El TDAH tiene una heredabilidad (h²) del 76%, es decir es una enfermedad genética

Este enunciado, muy común, incluye dos errores;

Primero un error global que se refiere a la idea de que las afecciones genéticas cumplen mejor los criterios de la definición de enfermedad que las afecciones ambientales. No es así. Las diferentes definiciones de enfermedad exigen una serie de criterios (ver tabla), algunos cumplidos por el TDAH, la obesidad, la migraña, el alcoholismo o la tuberculosis, pero otros no. Sin embargo, el tipo de  causa no constituye uno de estos criterios, y las entidades patológicas pueden ser de origen genético, ambiental, nutricional, etc. Por lo tanto, la alta heredabilidad no es una prueba de que una condición sea una enfermedad (color de los ojos, orientación sexual, tamaño de la nariz) ni la baja heredabilidad de que no lo sea (cáncer de pulmón)

Segundo un error específico por mala interpretación del concepto de heredabilidad, el equívoco 6.Afirmar que el TDAH (76%) o la obesidad (70%) tienen una elevada heredabilidad no significa directamente que son afecciones determinadas o causadas por los genes.

La heredabilidad es un cociente: la proporción de las diferencias en un fenotipo (presencia o no de TDAH, cantidad de tejido adiposo) que depende de las diferencias en los genotipos de una población estudiada. Como es una proporción, cualquier modificación del numerador o el denominador modifica la estimación.

Si la heredabilidad alta no podemos extraer conclusiones directas de causalidad genética porque puede depender de una baja sensibilidad del rasgo a los cambios en el ambiente (e.g., enf Huntington h²  =100%) o de un ambiente muy similar en lo que respecta a las condiciones que son relevantes para un rasgo. Una h²elevada es un buen primer paso para investigar las causas genéticas de un rasgo, si somos conscientes que en otras poblaciones la h² puede ser baja y los factores genéticos causales ser mucho menos importantes (cuantitativamente) o diferentes (cualitativamente).

Enunciado 2: Los fenotipos fuertemente determinados (causados) por los genes tienen una alta heredabilidad, y de esta manera, los rasgos con elevada heredabilidad deben estar causados por los genes

Refleja la confusión entre el término hereditario del lenguaje ordinario y el concepto estadístico de heredabilidad, que se refiere a los factores genéticos que explican las diferencias en el fenotipo entre individuos d una población pero no el porcentaje del rasgo en total explicado por el fenotipo.

El ejemplo típico de manual se refiere al número de ojos que poseen los seres humanos, que es un rasgo fuertemente determinado por los genes, pero sin apenas diferencias entre los genotipos, por lo que las diferencias de fenotipo se debe a accidentes. De esta forma, la heredabilidad del fenotipo "número de ojos" es cercano a cero (proporción explicada por las diferencias genéticas), aunque el control del rasgo es genético.   

Enunciado 3: La heredabilidad del TDAH es del 76%, siempre y para todos

Es un ejemplo del equívoco 4: la h² no es la misma en todas las poblaciones. La h² del TDAH (o la obesidad, o el cáncer) puede ser muy distinta en la infancia, la adolescencia y la edad  adulta; en varones y en mujeres; en suecos y en rusos; en los nacidos en 1900-1950 frente a los nacidos en 1951-2000. Cada población presenta ambientes y/o genotipos distintos. La h² siempre es específica de la población de estudio. 

De esta manera, como el denominador de la heredabilidad refleja las diferencias totales del fenotipo, estas diferencias se deben ajustar por efectos fijos conocidos tales como el sexo, la edad o la cohorte. Si estos factores se desconocen entonces la estimación de las diferencias del fenotipo será mayor (y la heredabilidad estimada menor). Por ejemplo, si la diferencia media de altura de 15 cm entre hombres y mujeres se desconociera, la estimación de la h2 se reduciría de 80% al 60%.

Cualquier modificación del entorno tiene consecuencias no previsibles. Por ejemplo, la heredabilidad del consumo de tabaco entre mujeres suecas nacidas entre 1910 y 1924 es cercana a cero. En cohortes posteriores a 1940, a medida que el consumo de tabaco entre mujeres está más aceptado, aumenta la prevalencia y la heredabilidad hasta 0.63 (Kendler 2000). 

De hecho, lo sorprendente es comprobar que la h² de los rasgos de diversas poblaciones coincide (e.g., factor de inteligencia general g), incluso entre especies distintas, (e.g., el tamaño corporal de la mayoría de las especies tiene una heredabilidad elevada,  en torno al 60-80%, sobretodo en condiciones ambientales favorables).

Enunciado 4: La heredabilidad del TDAH (76%) significa que el 76% de los casos de esa población están causado por los genes (76%) y el resto están determinados por el ambiente (24%)

En esta ocasión el enunciado es correcto, pues refleja lo que significa la estimación de la heredabilidad. Aquí el problema son las limitaciones intrínsecas del concepto, los equívocos 5 y 6.

La estimación de la heredabilidad como medida de causalidad genética asume implícitamente que el fenotipo de un rasgo es el resultado de la suma aproximada de los efectos de los genes y el ambiente, con mínimo espacio para la interacción genes y ambiente y la correlación genes y ambiente.

Enunciado 5 (A): La alta heredabilidad del TDAH, la obesidad, o el CI indica que debemos centrarnos en soluciones biológicas (e.g., fármacos, terapia génica) y que los cambios en el entorno van a tener poco efecto

La principal crítica de la filosofía de la ciencia y las ciencias sociales al concepto de heredabilidad proviene de los estudios de las diferencias de C.I. entre negros y blancos en EEUU. Como la h² del CI es del 80% condenan que asumir que la diferencia se debe a causas genéticas supone implicaciones políticas peligrosas, e.g., no invertir en medidas para intentar aumentar el CI, pues está genéticamente predeterminado. 

A nivel teórico, todo fenotipo a pesar de una elevada h² (altura 80%, C.I. 80%, TDAH 76%, obesidad 70%, orientación sexual 60%) es modificable a partir de intervenciones sobre el entorno. Sin embargo, si la h² es consistentemente elevada en numerosas poblaciones distintas que abarcan una gran variedad de ambientes (países, culturas, área rural y urbana, niveles socioeconómicos, estilos de crianza) esta posibilidad va a ser mucho menor. Evidentemente siempre existe la posibilidad teórica de un nuevo ambiente (un fármaco, un veneno) que modifique la proporción de un fenotipo causado por factores genéticos, pero este ambiente podría no existir. Es la crítica de Sesardic (2005) y otros al optimismo ingenuo de muchos “ambientalistas”.

Por ejemplo, la heredabilidad de la inteligencia ha sido estudiada en numerosas poblaciones y siempre ha mostrado unos valores elevados. Difícilmente, como defienden algunos críticos del concepto heredabilidad, modificando el entorno (e.g., nivel socioeconómico, estilo de crianza) se eliminarían las causas genéticas de la diferencia de C.I entre los individuos de una población ni la h² pasaría a ser cercana a 0. El factor clave es que sí se puede incrementar los valores medios de un rasgo de una población, pero es más difícil modificar las diferencias entre individuos de una población.

Enunciado 5B: Un fenotipo con h² del 100% puede ser modificado por una intervención ambiental. El caso de la fenilcetonuria

Como hemos visto en el apartado anterior, a nivel teórico incluso un fenotipo fuertemente determinado por factores genéticos se puede modificar por intervenciones ambientales. Esto da pie a que algunos autores hablen de modificar ambientalmente rasgos 100% genéticos. El ejemplo favorito: la fenilcetonuria (phenylketonuria, PKU)

Enunciado 6: Una alta heredabilidad del TDAH indica que el gen o los genes de los sistemas cerebrales de la atención están alterados.

Una elevada heredabilidad es un buen primer paso para poder buscar “genes” que puedan ser responsables en mayor o menor medida del fenotipo. Los primeros genes en ser analizados son los que participan en los sistemas biológicos de interés, e.g. atención, actividad e impulsividad (e.g., receptores y transportadores de dopamina); los genes candidatos (Gizer 2006). Los decepcionantes resultados de los estudios con genes candidatos en la mayoría de trastornos mentales y enfermedades físicas han hecho que la búsqueda se expanda a la totalidad del genoma (e.g., GWAS) en lo que muchos llaman despectivamente gene fishing. Estas técnicas han localizado variables de estos genes en diversos cromosomas pero:  (a) la mayoría de hallazgos no se replican, (b) no son variables específicas del trastorno (aparecen también en otros trastornos mentales –como autismo- y físicos –artritis reumatoide-) y (c) el tamaño del efecto es muy pequeño, y no explica más que el 5 o 10% de la heredabilidad. Esta diferencia se conoce como la heredabilidad perdida de los fenotipos (missing heritability). Para explicarlo se hipotetiza que el mecanismo principal de muchos trastornos complejos (e.g., obesidad o TDAH) sería la interacción GxE o la presencia de numerosos genes de pequeño efecto pero  que interaccionan entre sí (epistasis).

Enunciado 7. (A) Una enfermedad de causa genética e.g. Huntington tiene una alta heredabilidad, y (B) una enfermedad de causa ambiental (e.g., tuberculosis) tiene una baja heredabilidad

(A)Es cierto que las enfermedades de transmisión mendeliana tienen una heredabilidad alta (~ 100%), aunque no lo es que las enfermedades con alta heredabilidad sean enfermedades genéticas (ver enunciado 1).

(B) Para muchas enfermedades ambientales (e.g. la tuberculosis pulmonar) la presencia del factor ambiental (micobacteria) es necesario pero no suficiente, y diversos factores genéticos contribuyen a explicar la diferencia entre los individuos que presentan el fenotipo infección y los que no (e.g., tumor necrosis factor alfa, interferon gamma, y otros factores presentan una  h² 75%). Otros ejemplos son la dependencia a tabaco (h² 60%) o el alcoholismo de inicio precoz (h² 80%)

Enunciado 8. Como el TDAH tiene una heredabilidad del 76%, si mi hijo tiene TDAH el 76% se debe a sus genes y el 24% al ambiente.

Es un error que muestra el equívoco 1. La heredabilidad es una estimación del papel de los genes en las diferencias entre los individuos (los que tienen TDAH vs los que no, o las diferencias de altura entre personas). Esto no es lo mismo que saber cuánto influyen los genes en el TDAH o la altura de un individuo de esa población.

Enunciado 9. Si la heredabilidad del TDAH es del 76%, el 76% de los casos de TDAH son heredados y el 24% no

Refleja la confusión entre los términos hereditario del lenguaje ordinario y  heredabilidad como estimación estadística.

Enunciado 10. Como el TDAH tiene una alta heredabilidad, si el padre tiene TDAH la mayoría de sus hijos también lo tendrán

O un enunciado todavía más grosero, el 76% de sus hijos tendrá TDAH.

La estimación de la heredabilidad se refiere a la variación en los efectos genéticos aditivos. La mitad de de estos efectos se transmiten a partir de cada progenitor, pero esa mitad es única para cada descendiente.

Enunciado 11. Como el TDAH tiene una alta heredabilidad, si tenemos el genotipo TDAH vamos a desarrollar el fenotipo TDAH

Refleja el equívoco 6, la falacia de que una alta heredabilidad implica determinismo genético.

Se trata de la confusión entre el término hereditario, del lenguaje ordinario, y la estimación de la heredabilidad, de la genética cuantitativa. En otras palabras, la falsa asunción de que la heredabilidad es la proporción del fenotipo que se transmite a la siguiente generación a través de los genes. Es un error frecuente, pero los fenotipos no se transmiten, lo hacen los genes. Las conductas humanas, la obesidad, etc, no se transmiten, lo hacen los genotipos. Es un aspecto muy importante pues en medicina en general, y en psiquiatría en particular, durante muchos años se ha buscado el gen de la esquizofrenia o el gen de la depresión.

Sin embargo, una elevada heredabilidad sólo indica que la mayoría de las diferencias en la presentación de un fenotipo (presencia o no de TDAH, grado de IMC o de CI) que se observan en la población estudiada están causados por las diferencias en los genotipos. Es decir, en esa población concreta, la presencia de ese fenotipo es un buen predictor de un genotipo. No obstante, lo contrario no es cierto. No se puede predecir un fenotipo (no está determinado) ante un determinado genotipo, porque los cambios en el ambiente (naturales o por intervenciones) pueden alterar el fenotipo (p.e., obesidad).

Por ejemplo, el bien documentado aumento secular de la atura en las poblaciones humanas no está en consonancia con las heredabilidad estimada superior a 0.8, y probablemente refleja cambios en el ambiente a partir de mejoras en la nutrición y la atención médica.

Enunciado 12. Los estudios de TDAH en gemelos realizados en distintos países estiman una heredabilidad que oscila entre el 60% y el 90% (Todd 2000, Faraone 1998). Por consiguiente, en algunos países la causa es más genética que en otros.

La heredabilidad no nos informa sobre las diferencias entre las causas de diferentes poblaciones.

El conocido ejemplo de Lewontin de dos grupos de semillas tomados de la mismo muestra genéticamente heterogénea (G1, G2, G3) y plantadas en diferentes suelos (rico vs pobre en nutrientes): como resultado, las diferencias del fenotipo dentro de cada grupo se deben a factores genéticos (h2 100%), pero la diferencia entre los dos grupos será debida por completo a factores ambientales (h2 0).

Enunciado 13. Como la heredabilidad del TDAH es elevada, la diferencia de prevalencia de TDAH entre grupos (niños vs niñas, negros vs blancos, franceses vs españoles) refleja diferencias genéticas

La estimación de heredabilidad del TDAH o de la obesidad cambia entre diferentes razas, culturas y géneros, pero también entre los niños y los adultos. Evidentemente esto último no refleja un cambio en los genotipos, sino que las diferencias en los fenotipos entre individuos se deben en mayor o menor medida a factores genéticos a medida que se van modificando los ambientes (entorno de los niños, adolescentes, adultos).

Un ejemplo clásico es la h² del C.I. a lo largo de la vida. A los 10 años, las diferencias de C.I. entre los individuos se deben a factores genéticos en un 54%; entre 18 y 50 años, se deben a factores genéticos en más del 80%; y a partir de los 75 años a factores genéticos en un 50-60% (Bouchard TJ, 2004).

A su vez, inferir la causa (genética o ambiental) de las diferencias de un rasgo entre dos poblaciones refleja el equívoco 3; que la heredabilidad informa de las causas de las diferencias entre grupos. Se puede expresar de dos formas;

1- Cuando la heredabilidad es alta, los grupos que están muy alejados de la media del rasgo deben reflejar diferencias genéticas (e.g., diferencias de CI entre negros y blancos)

2- Los fenotipos de heredabilidad alta no deberían modificarse a lo largo del tiempo (si no se producen cambios en las frecuencias de los genotipos, e.g. migraciones)

Sin embargo, a pesar de la elevada heredabilidad del CI, se ha observado un importante incremento de la media del CI en numerosas poblaciones (efecto Flynn). Esta supuesta paradoja se produce porque la heredabilidad no debe utilizarse para realizar predicciones acerca de cambios en la media de las poblaciones a lo largo del tiempo o acerca de las diferencias entre grupos, porque cada estimación de la heredabilidad es una proporción, está definida para una población en particular y no dice nada acerca de otras poblaciones con otro entorno.

A mediados del s XIX los varones blancos nacidos en EEUU eran los más altos en el mundo y aproximadamente 9 cm más altos que los alemanes. A finales dl s XX, aunque la altura de los varones estadounidenses se había incrementado, muchos países europeos les habían superado, y los varones alemanes eran ahora 5 cm más altos, una tendencia que probablemente un origen ambiental en lugar de genético.

Enunciado 14. La alta heredabilidad del TDAH implica que hay un gen o un grupo de genes con un importante tamaño del efecto

Implica el error de considerar que una elevada heredabilidad implica unos pocos genes con una importante influencia sobre la aparición del fenotipo. Aunque la posibilidad de encontrar este tipo de genes aumenta en los rasgos con elevada heredabilidad, no existe una relación entre heredabilidad por un lado, y el número de genes implicados y el tamaño (mayor o menor) de sus efectos, por el otro

Rasgos fenotípicos que dependen de un único gen de herencia mendeliana poseen una heredabilidad del 100%, pero estos fenotipos son las excepciones. Por otra parte, los rasgos morfológicos (características anatómicas como la altura) suelen tener una elevada heredabilidad, pero implican a múltiples genes (rasgos poligénicos).

En el caso de la mayoría de los trastornos mentales (e.g., TDAH, autismo, esquizofrenia) y de las afecciones médicas (e.g., obesidad, diabetes tipo I) de elevada heredabilidad, sólo se han identificado unos pocos genes que apenas explican el 5-10% de la heredabilidad total. Para explicar los otros casos, la heredabilidad perdida (missing heritability), surge la hipótesis de la interacción entre de numerosos genes de pequeño tamaño de efecto (epistasis) y/o la interacción entre estos genes y el ambiente.

Además, en algunos fenotipos de baja heredabilidad sí se han podido identificar genes con un alto tamaño del efecto. En los cc de mama, a pesar de una h² relativamente baja ~ 30%,  se han podido identificar genes con un gran tamaño de efecto. Las mujeres que presentan una mutación en el gen BRCA1 o el gen BRCA2 tienen aumentado el riesgo de desarrollar la patología el 55-65% y el 45% respectivamente (Chen S 2007). De esta forma, la h² en este subgrupo sería muy elevada. Tanto es así que se han desarrollado tests genéticos y algunas mujeres deciden realizar mastectomía bilateral profiláctica, como en el caso de Angelina Jolie.

Enunciado 15. La baja heredabilidad de muchas enfermedades sugiere que nuestro destino colectivo hacia la enfermedad solo está parcialmente determinado por nuestros genes.

Muchos “ambientalistas” asumen de manera ingenua que las enfermedades de baja heredabilidad son muy sensibles a los cambios ambientales, pero no siempre es así (e.g., hipertensión h² 30%, leucemia h² 1%). Esto puede suceder porque no se puede conocer el factor ambiental o porque su modificación es imposible. Así, una marcada dificultad en modificar el rasgo puede existir incluso en el caso de conocer exactamente el tipo de causa ambiental (p.e., cáncer por reducción de la capa de ozono)


Enunciado 16. Como la heredabilidad del autismo (h2 90%) es mayor que la del TDAH (h2 76%) y esta mayor que la depresión (h2 60%), el autismo es un trastorno más genético que el TDAH y la depresión.

La heredabilidad se refiere a la proporción de las diferencias del fenotipo (existencia de autismo o no; TDAH o no; depresión o no) que se deben a las diferencias de los genotipos. Se trata del cociente  h2 = varianza genotipos/varianza fenotipo. Así no nos dice nada de la magnitud total del numerador de la fracción. La población de depresivos, autistas y TDAH es diferente, y no se pueden comparar entre sí. De la misma forma la h2 de la marcha bípeda o el número de ojos presenta una h2 = 0, la orientación sexual 60% y la obesidad 70%.

Ahora ya deberíamos ser capaces de detectar los errores de presentaciones como ésta ….