"Mirar las cosas de cara, ser capaces de sorprendernos, tener curiosidad y un poco de coraje; saber preguntar y saber escuchar; evitar los dogmas y las respuestas automáticas; no buscar necesariamente respuestas y aún menos fórmulas magistrales" (Emili Manzano)
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viernes, 25 de noviembre de 2016

LA GENÉTICA COMO GUÍA PARA LA TOMA DE DECISIONES


Pese a saber que los genes sólo codifican proteínas y no conductas, son muchos los que siguen buscando las causas de conductas humanas complejas, como la delincuencia, en variaciones genéticas.

Recordemos el experimento mental que propone el biólogo John Maynard Smith, quien nos pide que imaginemos una película de duración de dos horas que cronometre la evolución desde los primeros vertebrados hasta nuestra aparición: 
"el hombre productor de herramientas aparecería únicamente en el último minuto". 
Luego, el biólogo imagina una segunda película de dos horas que haga un seguimiento de la historia del hombre productor de herramientas:
"la domesticación de animales y plantas se mostraría sólo en el último medio minuto, y el periodo transcurrido entre el motor a vapor y el descubrimiento de la energía atómica no ocuparía más de un segundo". 

En la historia natural el tiempo de la cultura es breve. Sin embargo en estos pocos segundos los seres humanos han ideado modos de vida enormemente distintos, y sin lugar a dudas son esos cambios los que determinan mucho de lo que en la actualidad consideramos como enfermedades.

Sin embargo parece que nos adentramos en la posibilidad de constituir una sociedad en base a las potencialidades y riesgos genéticos de los individuos como muestra la distopía futurista Gattaca, de Andrew Niccol (1997). 






Por ejemplo, la decisión "automática" de los médicos de recomendar el aborto frente a un feto con sdme de Down se establece sin debate, como una conclusión "racional" a un defecto de potencialidad, y sin embargo nunca he oído a unos padres arrepentirse o lamentar este extremo y de manera habitual destacan múltiples cualidades de sus hijos con este sdme genético.

Si los expertos no pueden dar sentido a su trabajo, ¿qué se puede esperar del público? Como decía Hannah Arendt se debería producir un debate público, y una posterior acción política que permitiera fortalecer la voluntad de la humanidad a ser dueña de sus herramientas.




Gattaca (1997), de Andrew Niccol. Extraordinaria película que muestra una distopía futurista en la que la sociedad está estructurada en función de la potencialidad de los genotipos




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viernes, 13 de mayo de 2016

RIESGOS VS BENEFICIOS DE LOS TEST GENÉTICOS EN PSIQUIATRÍA


La revolución de la genómica en la investigación biomédica ha supuesto retos éticos hasta el momento insospechados. Al mismo tiempo que se desarrollaba el Proyecto Genoma Humano (1990-2003), destinado a identificar y cartografiar los aproximadamente 20.000-25.000 genes del genoma humano desde un punto de vista físico y funcional, se desplegaba el Ethical, Legal, and Social Implications Program (ELSI) destinado a la investigación empírica y conceptual para anticipar y abordar las implicaciones éticas, legales, y sociales de los avances en genómina.







Sin embargo, las recomendaciones sobre los test genéticos por parte de las distintas sociedades psiquiátricas a los clínicos y al público general son muy incompletas (p.e., ver test genéticos y trastornos mentales, por la International Society of Psychiatric Genetics (ISPG), la mayor sociedad científica dedicada a la genética de los trastornos mentales). Dejan en el aire aspectos esenciales como los test prenatales (Leland 2005) o cómo evitar el uso discriminatorio.

Y es que no existen demasiadas revisiones del tema dentro de la literatura psiquiátrica. Notables excepciones son el capítulo Ética y genética psiquiátrica, de Anne Farmer y Peter McGuffin, en La ética en psiquiatría (2001), o Nuffield Council on Bioethics (2002)

Sin embargo, a nadie escapa que la psiquiatría genómica tiene problemas éticos especiales debido a que la información genética, al ayudar a predecir la salud mental futura de la persona, puede tener repercusiones psicosociales sobre el individuo, sus familiares, comunidad, y subgrupo poblaciona(Hoop 2008)







BENEFICIOS POTENCIALES DE LOS TEST GENÉTICOS DE ENFERMEDADES MENTALES

La mayoría de los afectados de un trastorno mental y sus familiares suelen preferir tener un test genético disponible, a diferencia de los clínicos y los geneticistas que no suelen tener tan claro los riesgos frente a los beneficios (De Lisi 2005), aunque estos últimos se muestran cada vez más convencidos (Hoop 2008b).

Riesgo de estigma social, menor nivel de empleo, discriminación en los seguros de salud, y ansiedad y preocupación excesiva sobre la propia salud mental pueden ser especialmente problemáticos cuando se sabe el perfil genético relacionado con la salud/enfermedad mental. 

Aunque siempre se recuerda el Movimiento para la Higiene Racial de la Alemania Nazi, similares esfuerzos se llevaron a cabo en muchos otros países, como  EEUU, para prevenir la reproducción de aquellos considerados como mentalmente incapaces o "genéticamente inferiores" (Selden 2005). Esta práctica tiene su epítome por la Corte Suprema en  Buck vs. Bell in 1927, con el Juez Oliver Holmes Jr. concluyendo en referencia a la demandante Carrie Buck, su madre y su hija:
"Tres generaciones de imbéciles son suficientes" 

El panorma de la genética ha cambiado de centrarse en raros trastornos monogénicos como el Huntington, a dedicarse a los trastornos más comunes, los poligénicos, como la esquizofrenia. En el Huntington el debate ético es acerca del riesgo/benefoico de proporcionar información sobre su salud futura, si tienes el gen del Huntington, desarrollarás la enfermedad al alcanzar los 35 a 44 años. Si no se puede hacer nada para evitar el inicio de a enfermedad, ¿es ético realizar un test?

Por otro lado, distintos cientos de genes confieren, cada uno, un pequeño riesgo para el desarrollo de esquizofrenia. Realizar un test sólo proporciona un pequeño aumento de riesgo, persistiendo mucha incertidumbre. En 2007, por ejemplo, el laboratorio  Psynomics ofrecía un test diagnóstico genético para trastorno bipolar basado en en el gen GRK3. Los resultados de este test proveen un riesgo estimado para trastorno bipolar del 2-3% (vs 1% en población general). 

La dificultad para interpretar estos resultados para la población general -y muchos profesionales (Hoop 2008)- es elevada. Algunos pacientes piensan que están libres de riesgo si el test es negativo y otros creen van a desarrollar "seguro" la enfermedad. 





RIESGOS POTENCIALES DE LOS TEST GENÉTICOS PARA ENFERMEDAD MENTAL

Los tres riesgos principales del cribado genético de trastornos mentales son las consecuencias psicológicas, la discriminación en los empleos y las aseguradoras, y el estigma social. 

Aunque cualquier test genético posee consecuencias psicológicas, las secuelas por un resultado genético positivo para trastornos mentales pueden ser más profundas. "La mente" se considera un componente inextricable de nuestro ser, por lo que recibir la información de un "defecto" de "la mente" puede ser fuente especial de sufrimiento. Diversos estudios muestran que el conocimiento de que uno posee un genotipo psiquiátrico "bueno" o "malo" tiene un impacto psicológico más profundo que saber el riesgo absoluto de enfermedad. Aunque otros autores niegan tales repercusiones (Francke 2013)

Otro riesgo potencial del test genético psiquiátrico es que empresas, aseguradoras, y la población general (p.e., parejas) puedan discriminar individuos basándose en sus "genotipos psiquiátricos" Este riesgo es mayor para las enfermedades mentales que las físicas, y aunque los distintos Gobiernos tienen leyes acerca de la privacidad y la no discriminación, nada impide pensar que empresas o parejas soliciten perfiles "voluntarios", como ya se hace con los Test de Personalidad o test de cribado de drogas (p.e., Recursos Humanos). Hay que recordar como crecen las exigencias por parte de la población general de test y cribados más estrictos ante tragedias protagonizadas por empleados públicos como médicos, policías o pilotos (Harold ShipmanAndreas Lubitz: mala psiquiatría).

La información genética también puede tener serias implicaciones para los familiares de una persona que se ha realizado el test y para aquellos de un grupo étnico similar. Por ejemplo, una persona con riesgo conocido de Huntington que rechaza comunicar esta información con sus familiares. 

De la misma manera, pueden existir dilemas éticos en los test genéticos en poblaciones de grupos de reproducción aislada, como los Amish o los gitanos. Los test pueden proporcionar grandes beneficios al identificar condiciones genéticas graves presentes en estos grupos, pero este beneficio tiene que contraponerse al riesgo de encontrar una predisposición para otras enfermedades, especialmente los trastornos mentales, que puedan reforzar estigmas preexistentes y proporcionar "justificación" para la discriminación.







Gattaca (1997), de Andrew Niccol, excelente película sobre una distopía en la que la sociedad se estructura entorno a los "buenos" y "malos" genotipos de riesgo de enfermedades.



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miércoles, 27 de enero de 2016

TDAH (9/10): EL TDAH COMO ENFERMEDAD GENÉTICA



“La crítica más grosera es que tanto genes como ambiente son necesarios para cualquier rasgo. Si no hay un entorno, ningún organismo puede desarrollar ningún fenotipo. De la misma forma, sin una constitución genética, no existiría un organismo. Es obvio que preguntar si un rasgo es debido a los genes o al ambiente (i.e., es innato o adquirido) no tiene sentido. Sin ambos, no existiría ningún rasgo. Ninguno es autosuficiente. Sin embargo, sí tiene sentido preguntarse la contribución relativa de las diferencias genéticas y las diferencias ambientales a la variabilidad de un fenotipo” (Mc Clearn 1964, p167)

Distintos autores consideran como trastornos genéticos a los defectos genéticos causados por un sólo gen (p.e.,Huntington)aberraciones cromosómicas (p.e., sdme Down), malformaciones congénitas (p.e., espina bífida) y otras enfermedades a las cuales contribuyen los genes. Esta interpretación es la causa de numerosos malentendidos que tienen repercusiones directas en la investigación  y los tratamientos


UNA CONDICIÓN CLÍNICA GENÉTICA NO ES MÁS REAL QUE UN CUADRO DE ORIGEN AMBIENTAL

El primer aspecto que debe quedar claro es que el hecho de que una entidad clínica sea "genética" no conlleva que sea patológica. De esta manera, si la condición de ser zurdo, rubio, alto, homosexual, inteligente, agresivo, u obeso, se hereda en mayor o menor medida, esto no conlleva que la condición sea más o menos patológica, ni más o menos real. Un rasgo o una condición clínica es o no morbosa en función del concepto de enfermedad utilizado por un comité de expertos y que en la actualidad no es uniforme (alteraciones fisiopatológicas, pérdida de años de vida, discapacidad, pérdida de oportunidades, etc). Que esta condición sea genética. ambiental, o mixta, es secundario.



Diferentes definiciones de enfermedad




El TDAH ES UNA ENFERMEDAD GENÉTICA PORQUE TIENE UNA ALTA HEREDABILIDAD

El conjunto de estudios publicados nos muestra que el TDAH tiene una elevada heredabilidad (75%). Es parecida a la esquizofrenia, bastante menos que la altura (>90%), y bastante máyor que el número de ojos por persona (cercano al 0%).  El problema es saber qué significan esta cifras.


La heredabilidad media del TDAH es del 75% (Faraone 2006)

Esto es importante porque con demasiada frecuencia leemos artículos que equiparan la alta heredabilidad de un proceso con afirmaciones del tipo "el TDAH es una enfermedad genética", "eres obeso debido a tus genes" o "son tus genes los que te hacen inteligente, obeso o TDAH"Demuestra un profundo desconocimiento del significado de la estimación de la heredabilidad por parte de la comunidad médica y, sobretodo, de lo que NO significa.

El desbarajuste principal se produce al confundir el término heredable (magnitud de un rasgo que se transmite) por el concepto estadístico de la heredabilidad (proporción del rasgo fenotípico, que depende de las diferencias genéticas en los individuos de una población). 

Como la heredabilidad no se puede observar o conocer directamente, se realiza una estimación  a partir de análisis estadísticos complejos. Sin embargo, todavía hoy se discute si es posible separar las causas genéticas de las ambientales y estimar cuantitativamente la influencia genética sobre las diferencias fenotípicas de rasgos específicos. 

De esta forma, la heredabilidad (h2) es la proporción de las diferencias en un fenotipo (e.g., altura, CI, orientación sexual, TDAH) que se pueden atribuir a las diferencias genéticas de los individuos de una población determinada. No se refiere a la magnitud de control genético de un fenotipo. En otras palabras, estima el grado en que las diferencias genéticas contribuyen a las diferencias en un fenotipo.

h2 = var G/ var F (varianza genotipos/varianza fenotipos)


Gráficas como estas confunden heredabilidad con "explicado por los genes"


 ¿Qué quiere decir alta heredabilidad (h2 ~ 100%)?

Casi toda la varianza del fenotipo del rasgo (las diferencias en la apariencia del rasgo entre individuos) en una población determinada correlaciona con las diferencias en los genotipos y no con las diferencias de los ambientes.

Decimos correlaciona y no causa, porque no nos permite estimar si la elevada heredabilidad proviende de una baja sensibilidad del rasgo a cambios en el ambiente (e.g., la presencia de un defecto en el cromosoma 4 va a determinar la presencia de enfermedad de Huntington independientemente del ambiente) o de un ambiente muy similar en lo que respecta a las condiciones que son relevantes para el rasgo (si todo el mundo consumiera dietas hipercalóricas, la presencia del fenotipo obesidad -IMC>30- principalmente dependería de las diferencias en los genotipos).


¿Qué significa baja heredabilidad (h2 ~ 0%)?

Casi todas las diferencias en la apariencia de un rasgo se deben, o mejor dicho, correlacionan con diferencias en el entorno. Las diferencias genéticas de esa población en concreto apenas contribuyen a las diferencias de la apariencia de la expresión de ese rasgo. 

El ejemplo clásico son los fenotipos compartidos por todos los miembros de una población o rasgos monomórficos. Básicamente, toda la diferencia (varianza) en el número de ojos o el número de dedos en los seres humano se deben a factores ambientales. Estos es así porque existen poquísimos cambios genéticos que modifiquen el número de ojos o dedos que tiene la población, debido a que existe una elevada selección en su contra, pero las personas pierden ojos y brazos debido a causas ambientales (tales como accidentes, enfermedades, etc). La heredabilidad es cercana a cero, pero el control genético del fenotipo es prácticamente absoluto.




No obstante, la literatura científica sobre el TDAH y otras condiciones mentales y físicas está llena de asunciones erróneas y equívocos al tratar sobre el significado de la heredabilidad (Los 6 grandes errores al interpretar la heredabilidaTDAH, Genes y Ambiente: Errores en el New York TimesEjemplos de errores sobre la heredabilidad del TDAH en la literatura especializada). 

Las 6 características principales acerca de la heredabilidad son:

  • la heredabilidad no mide la contribución de genes y ambiente al fenotipo de un individuo
  • la heredabilidad estima la contribución de genes y ambientes a las diferencias de la medida de un fenotipo entorno a la media de una población determinada
  • la heredabilidad no dice nada acerca de las causas de las diferencias entre poblaciones
  • la heredabilidad se refiere a la contribución de la genética a la varianza dentro de una población y en un ambiente específico concreto
  • la heredabilidad asume que los fenotipos estan influidos de modo aditivo
  • la heredabilidad no refleja causalidad genética




¿EL TDAH ES UNA ENFERMEDAD GENÉTICA O AMBIENTAL?

El debate innato vs adquirido, o genético vs ambiental, i.e., nature vs nurturees la fuente de muchos errores acerca de la heredabilidad del TDAH y otras entidades físicas o mentales.

Algunos autores han enfocado la clasificación de las enfermedades (físicas o mentales) según su predilección por la genética. De esta forma, consideran como trastornos genéticos a los defectos genéticos causados por un sólo gen (p.e.,Huntington, sdme Marfan, neurofibromatosis, fenilcetonuria)aberraciones cromosómicas (p.e., sdme Down, sdme Turner), malformaciones congénitas (p.e., espina bífida, labio leporino) y otras enfermedades a las cuales contribuyen los genes. Esta definición presenta algunos inconvenientes (McKeown 1988):
  • Agrupa anormalidades en las cuales los genes son requisitos a la vez necesarios y suficientes (defectos causados por un solo gen y las alteraciones cromosómicas) con otras en las cuales son sólo requisito necesario. Las malformaciones comunes, y la mayoría de "otras enfermedades" (esquizofrenia, artritis reumatoide, coronariopatías y otras por el estilo), no son determinadas desde el momento de la fecundación sino que son determinadas en gran parte por otras influencias antes y después del nacimiento.
  • Dado que existen variaciones en la susceptibilidad a todas las enfermedades, cabe argüir que existe un componente genético en la etiolgía de todas las enfermedades.
  • Desde el punto de vista pragmático, la utilidad de la observación de que hay un fuerte componente genético en la etiología de una enfermedad no determinada en el momento de la fecundación importa menos que la posibilidad de controlar las influencias ambientales. Esto es claro en condiciones clínicas como la obesidad (la obesidad como enfermedad: pros y contras) pero también en enfermedades como las infecciosas. Por ejemplo, el componente genético es fuerte en la tuberculosis, enfermedad a la que algunas personas son genéticamente mucho más propensas que otras y en algunas poblaciones y entornos su heredabilidad puede superar el 50% (Cobat 2010Abel 2014). A pesar de ello la enfermedad disminuyó principalmente debido a medidas ambientales: se redujo la exposición a la infección, a la vez que la mejora de la nutrición incrementaba la resistencia. La fuerza del componente genético en la etiología de las enfermedades nos dice poco acerca de si pueden tratarse y los medios de controlarlas. 


A pesar de un elevado nivel de exposición  sostenida, una proporción sustancial de
sujetos (10-20%) no se infectó, y por lo tanto nunca desarrolló la enfermedad
(Abel 2014)




GENES Y TDAH: EL TAMAÑO DEL EFECTO


Con frecuencia leemos sobre los genes de los trastornos mentales u otras enfermedades. Incluso se habla de "genes gay""genes del abuso sexual", "genes asesinos", ...  El aspecto esencial a recordar es que los genes producen proteinas, no conductas. El trayecto biológico desde unas proteinas alteradas a una conducta compleja es enorme.

De esta manera, aunque los estudios han detectado cientos de variantes genéticas asociadas a enfermedades humanas complejas, la mayoría de ellas sólo confieren un pequeño aumento de riesgo de padecer la enfermedad (Nature 2009).

Modelo simplista, del gen a la conducta
Modelo algo más complejo de los genes a la conducta (ansiedad)


Uno de los modelos del TDAH, de los genes a las conductas



En el caso del TDAH, numerosos laboratorios han descrito docenas de genes candidatos que han mostrado asociaciones significativas a la presencia de síntomas característicos. La mala noticia es que los otros grupos de investigadores no encuentran las mismas localizaciones. Este problema de la replicabilidad de los hallazgos, es uno de los contratiempos actuales más graves en todas las ciencias. Pero lo más decepcionante es que los pocos hallazgos repetidos (DAT1, DRD4, DRD5, 5HTT, HTR1B, and SNAP25) tienen un tamaño del efecto muy pequeño (sólo un porcentaje pequeño de la varianza en el fenotipo se explica por la varianza en los genotipos) y además no son específicos (estas variantes genéticas anómalas están presentes en otros trastornos mentales y físicos). La mayoría de los autores concluyen que esto probablemente significa que hay muchos genes que contribuyen al TDAH, y la mayoría de ellos tienen un efecto muy pequeño (Smalley 2008).



Ejemplos de la heredabilidad de distintos rasgos psicológicos y trastornos mentales


CONCLUSIONES DE EL TDAH COMO UNA ENFERMEDAD GENÉTICA


En un enfoque práctico de la etiología de un trastorno, donde el objeto es encontrar el mejor medio de controlar las enfermedades, la distinción más fundamental que puede hacerse entre las enfermedades depende de si son determinadas en el momento de la fecundación. Para las dolencias graves e intratables, a menos que llegue un tiempo en que los genes defectuosos puedan sustituirse, las únicas soluciones completas serían la evitación selectiva de la concepción o la eliminación selectiva durante el embarazo por medio del aborto.

En contraste con ello, las enfermedades que no son inevitables desde la fecundación podrían prevenirse si fuera posible controlar las influencias ambientales (incluidas las del comportamiento) que también se requieren para su manifestación (p.e., tabaquismo). Esta conclusión no pasa por alto la importancia de los genes en tales enfermedades: si el componente ambiental está presente, la frecuencia de una enfermedad es determinada por la constitución genética de la población. Sin embargo, la mayoría de las personas sólo resultan afectadas en el ambiente propicio (p.e., la obesidad de las poblaciones en ambientes con exceso de alimentos hipercalóricos). Esto ocurre tanto en trastornos mentales como en las enfermedades infecciosas, tanto en el cáncer de pulmón y la cirrosis como en el cólera y la poliomielitis.








Personalmente estoy aliviado por el hecho de que no existe "el gen del TDAH", es decir un gen que predisponga de manera robusta al TDAH. O puestos al caso, de que tampoco exista el gen de la depresión o el trastorno bipolar. Una causa genética específica del trastorno junto a la posibilidad de desarrollar un test prenatal para localizarla, podría facilitar la recomendación por parte de la sociedad y los médicos de la interrupción del embarazo por medio del aborto, como se hace a día de hoy con el sdme de Down (aunque en mi practica diaria no suelo escuchar a estos padres desear no haber tenido este "tipo de hijos"). A nadie le gusta tener un hijo con una enfermedad que afecta a sus oportunidades académicas y emocionales en la vida, pero no estoy muy convencido de que  un mundo sin TDAH fuera un mundo mejor ...






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sábado, 3 de mayo de 2014

PRUDENCIA CON LAS INTERACCIONES GEN AMBIENTE (GxE)

"La interacción entre factores genéticos y ambientales se refiere a que un grupo de genes (todavía no sabemos cuáles) inter-actúan (no sabemos cómo) con factores de daño perinatal (que solo aparecen en una minoría de los pacientes) para provocar todo el problema".    ¿Tratar la mente o tratar el cerebro? (2016), Julio Sanjuán

Tras varias décadas en punto muerto, desde el año 2000 la genética volvía a retomar el pulso principal en la carrera para establecer las rutas etiológicas que conducen a los trastornos mentales, y todo ello gracias a los estudios de interacción gen-ambiente. 
La interacción gen-ambiente (gene-by-environment interaction (G×E) se produce cuando el efecto del genotipo de una persona depende del ambiente. La investigación GxE ha sido un tema fundamental desde el año 2000, y especialmente en psiquiatría. Se han publicado más de 100 hallazgos, muchos de ellos en revistas de máximo impacto como Science o JAMA.
Todo ello alimentó el horroroso modelo bio-psico-social, porque, al fin y al cabo, ¿qué no es biopsicosocial?, ¿ que cosa en el mundo no depende de la biología y los aspectos sociales, o se trata con ...?.  De esta manera, los estudios GxE ofrecían explicaciones convincentes acerca de porqué algunas personas desarrollaban depresión en respuesta a estresores vitales mientras otras no (Caspi 2010), o porqué el cannabis aumenta el riesgo de psicosis en unas personas pero no en otras (Caspi 2005). De manera congruente con esta expectativas, los estudios de gemelos demostraron que al menos algunas respuestas al ambiente eran heredables (Kendler 2006). 
Por lo tanto, muchos de los estudios en psiquiatría de la pasada década se centraron en determinar las variantes genéticas y los factores de riesgo ambientales que subyacen a GxE. 
Sin embargo, el entusiasmo se ha ido sustituyendo por un creciente escepticismo. Los nuevos estudios no replican los hallazgos, existe un sesgo de publicación en contra de los estudios que no encuentran relación, y un alto grado de falsos positivos. Algunos autores afirman que prácticamente todos los hallazgos se tratan de errores tipo I (Duncan 2011). Uno de los errores más repetidos es la falta de control para factores de confusión como etnicidad, género, edad, inteligencia, etc (Keller 2013).

CONCLUSIÓN
En esta era de enormes bases de datos y pequeños efectos, la prudencia acerca de los hallazgos "revolucionarios" es fundamental. Sería recomendable que los editores de revistas prestaran más atención a estudios de replicación directa con una buena potencia estadística que a hallazgos GxE o replicaciones indirectas.

Keller, Biol Psychiatry, 2014;75:18–24

viernes, 21 de marzo de 2014

EL SENTIDO DE LA INVESTIGACIÓN GENÉTICA Y DE LOS TEST DE CRIBAJE

Hoy, 21 de marzo,  se ha celebrado el Día Mundial del Síndrome de Down y creo interesante una reflexión sobre genética, medicina y el futuro

La frecuencia de los alelos del gen de una enfermedad y el tamaño del efecto de los alelos son informativos acerca del impacto de un alelo específico sobre el riesgo de enfermedad en un individuo y en una población. La mayoría de las variaciones alélicas tienen un efecto pequeño sobre el riesgo de enfermedad, y de esta forma son de poca utilidad clínica por sí mismas. 

Por ejemplo, en 1980 se determinó que una persona con el alelo epsilon 4 del gen apo E tenía, como media, concentraciones de colesterol ligeramente superiores que las personas sin el alelo. A nivel poblacional, esta variante de apo E explica una proporción sustancial (7%) de la variabilidad en los niveles de colesterol (Sing 1996). Por contra, las mutaciones en el receptor LDL tienen un efecto grande y clínicamente importante en los niveles de colesterol del individuo aunque su impacto sobre la variabilidad poblacional es pequeña porque son raras. En los 1990s también se halló que las personas con el alelo e4 de la apoE también tenían mayor riesgo de Enfermedad de Alzheimer, pero no suficiente para tener valor diagnóstico (Tobin 1999), y un estudio reciente comunicaba que la recurrencia de las hemorragias intracerebrales es mayor en los sujetos con los alelos e2 o e4 comparados con aquellos con el genotipo e3/e3 (O´Donnell 2000). Por contra, la frecuencia del alelo e4 era menor a la esperada en pacientes con neoplasia de colon proximal (Kervinen 1996).


La complejidad de los trastornos de herencia mendeliana debidos a la afectación de un sólo gen (e.g., Enfermedad de Huntington) nos debe hacer recordar que el progreso será muy lento. Además, en la mayoría de las enfermedades por alteraciones de un gen único existen múltiples alelos que afectan al riesgo de enfermedad a diferentes niveles.

Por ejemplo, el gen de la fibrosis quística presenta más de 800 mutaciones asociadas con la enfermedad. Tras una década de investigación ha quedado claro que el genotipo predice de manera pobre el fenotipo (Geddes DM, 1999)

Si a eso sumamos que la mayoría de las asociaciones entre genes y enfermedades detectadas por los estudios no se replican, y que cada vez se utilizan más metaanálisis y estudios con enormes poblaciones, el objetivo de obtener chips con los perfiles de los genotipos de cada individuo me parece poco útil y potencialmente peligroso. 

Como el genotipo no puede ser modificado, temo estrategias de prevención secundarias poco controladas. La reciente mastectomía bilateral de la actriz Angelina Jolie debido al cribaje positivo del gen BRCA1 abre un debate importante. Aunque en este caso se estimó un riesgo de 87% de cáncer de mama y 50% de cáncer de ovario, el debate debería ser riguroso. 

Especialmente riguroso debería ser el debate sobre el diagnóstico genético preimplantación y el cribaje genético de los fetos El consejo genético es un campo muy resbaladizo y aunque proyectos como el Human Genome Project consideran las dimensiones éticas del proyecto, las implicaciones son imprevisibles a día de hoy.

Por ejemplo,  la sociedad moderna ya ha asumido como "justificable" el aborto en caso de trisomía 21. Creo que el debate acerca del aborto, libre o no, sobrepasa a la medicina, pues es un debate social que no puede solucionarse por conocimientos científicos. Sin embargo siempre me ha generado estupefacción que la medicina asuma que algunas vidas son "menos dignas de ser vividas" como en el caso del Síndrome de Down. Ni las personas afectadas ni sus familias tienen esa percepción.

De ninguna manera quisiera llevar esta reflexión al extremo de futuros distópicos, donde una familia seleccione a sus fetos a partir de unas variantes genéticas de mayor probabilidad de inteligencia elevada y baja probabilidad de  neuroticismo. Una posibilidad más terrible sería que las familias se vieran forzadas a la selección de sus fetos porque los departamentos de Recursos Humanos de las Empresas realicen tests genéticos de aptitudes como hoy realizan pruebas de personalidad. Un interesante muestra es la fantástica película GATTACA, de Andrew Niccol (1997).


De momento, deCODE Genetics ya combina información acerca de la genealogía, historias clínicas e información genética de la población entera de Islandia, con publicaciones regulares en Nature y otras revistas, y con un seguimiento muy minucioso acerca de la utilidad y rentabilidad por parte de otras compañías ... Por otra parte, Neuromark, una compañía con sede en Colorado fundada en 2001 está buscando la aprobación de la FDA para lanzar al mercado un test genético para el control de la actividad de la MAOA, la variable genética asociada a la personalidad antisocial en el estudio de Caspi 2002, y un test genético para el gen transportador de la serotonina (variables del estudio de Caspi 2003).



No debemos olvidar que numerosos estudios han hallado asociación entre trastorno bipolar y creatividad.