QUÉ SIGNIFICA TENER FACTOR DE RIESGO EN PATOLOGÍAS MULTIFACTORIALES

El concepto de factor de riesgo para una condición clínica, como los trastornos cardiovasculares o los trastornos mentales, proviene de la aplicación de métodos epidemiólogicos desarrollados para identificar los agentes infecciosos y los déficit de nutrientes presentes en afecciones crónicas. Característicamente en estos procesos, un agente causal único o principal está asociado a la afección. De esta manera, el mycobacterium tuberculosis es la causa de la tuberculosis y el déficit de niacina es la causa de la pelagra.

Sin embargo, las patologías cardiovasculares y las psiquiátricas son multifactoriales, y se requiere nuevos conceptos:

e.g. los individuos con HTA tienen un mayor riesgo de patología cardiovascular, pero muchos individuos con HTA nunca desarrollarán afecciones clínicas, y muchos individuos con patología cardiovascular no presentan HTA.

Se podría argumentar que muchos individuos expuestos al mycobacterium tuberculosus no desarrollan tuberculosis clínica, pero lo opuesto no es cierto; nadie padece tuberculosis sin la micobacteria. Esto establece una clara diferencia entre afecciones multifactoriales como la enfermedad coronoraria o la depresión, donde el concepto de los factores de riesgo es fundamental. 

La aplicación práctica del concepto factor de riesgo se había desarrollado antes de que se acuñara el término. A princiopios del s XX, las compañías aseguradoras se dieron cuenta que los individuos con alta presión arterial presentaban mayor riesgo de mortalidad prematura por lo que se exigía un pago adicional. Estas compañías también reconocieron la obesidad como factor de riesgo, y también les impusieron un suplemento. Sorprende que estas mismas compañías tardaran en reconocer la contribución del tabaco sobre la patología cardiovascular.

Aunque el concepto se discutía y aplicaba ampliamente, el término "risk factor" fue acuñado por el Dr William Kannel, uno de los pioneros del Framingham Heart Study. El término se utilizaría en la literatura médica en 1961.

Aunque la derivación de la palabra factor, del latín, implica causalidad, desde el principio el término factor de riesgo incluyó tanto factores causales como predictivos.

De esta manera, la hipertensión, independientemente de la causa subyacente (e.g. estenosis de la arteria renal, obesidad), contribuye directamente a la patología cardiovascular y predice la enfermedad cardiovascular, de acuerdo con los hallazgos del Framingham Heart Study. Como estudios clínicos posteriores demostraron que los fármacos que disminuían la presión arterial reducían el riesgo de enfermedad cardiovascular, la asociación es causal.

Por otra parte, la edad y el sexo masculino aunque considerados factores de riesgo (marcadores de riesgo) clásicos, claramente no son factores causales de la misma manera que lo es la hipertensión. No sólo no son modificacables, sino que su contribución al aumento de riesgo se produce por medios desconocidos y complejos. 

Un elemento clave es que los factores de riesgo son sustitutos de factores subyacentes más próximos y relacionados con la enfermedad. Un buen ejemplo es la obesidad. El peso corporal se correlaciona con la altura, de esta manera medidas de peso ajustadas por la altura, como el índice de masa corporal (IMC), se desarrollaron para reflejar mejor la obesidad. Sin embargo, refleja la adiposidad sólo en parte. Hueso y músculo también contribuyen al peso; los atletas pueden presentar un elevado IMC sin exceso de adiposidad. Además, al envejecer, como se pierde músculo y hueso, un individuo podría mantener el mismo IMC, pero incrementar su adiposidad. Debido a que el peso es sencillo y barato de medir, se ha mantenido com factor de riesgo (ajustado por la altura), aunque otras medidas relacionadas con la adiposidad, como el perímetro abdominal, se recomiendan cada vez más (e.g., Guías APA). Incluso la misma adiposidad puede no ser el verdadero factor subyacente, debido a que los depósitos de grasa en diferentes partes del cuerpo poseen grados de actividad metabólica variables, apoyando el concepto de obesidad abdominal.

La identificación de un factor de riesgo no tiene, necesariamente, una impliacción clínica. Si un factor se asocia con la aparición de una enfermedad pero no es un factor causal, cambiarlo puede no tener impacto sobre la enfermedad. La eficacia de intervenciones específicas debe evaluarse por ensayos clínicos aleatorizados, que deberían evaluar variables clínicas (mortalidad, eventos cardiovasculares, efectos secundarios) y no sólo el cambio en los niveles del factor de riesgo (i.e. peso, hipertensión, colesterol, escala de Hamilton). E.g., algunos estudios, pero no todos, han mostrado que la homocisteina es un factor de riesgo independiente de enfermedad cardiovascular, pero no se puede inferir que la reducción de la homocisteina producirá menor riesgo de enfermedad cardíaca. Son necesarios ensayos clínicos.

Es importante distinguir entre los factores de riesgo causales (directamente reflejan la biología subyacente de la enfermedad) de los factores de riesgo que sólo identifican aquellos individuos con mayor riesgo de enfermedad. Por supuesto, todos los factores tienen alguna base biológica, pero pueden simplemente reflejar otro factor de riesgo más cercano a la patología. E.g. tener los dedos amarillos puede predecir el riesgo de infarto de miocardio porque identifica a los fumadores más pertinaces.

A veces, los factores de riesgo reflejan una combinación de factores biológicos y no biológicos. E.g., el nivel socioeconómico se ha asociado con enfermedad cardiovascular. Esta asociación se atribuye a diferencias en la prevalencia de consumo de cigarrillos, actividad física, factores dietéticos, y otras variables del comportamiento. Un objetivo de la investigación sobre los factores de riesgo es sustituirlos por factores causales más próximos a la enfermedad.

Sin embargo, también es un objetivo prioritario la mejora de la identificación de individuos con mayor riesgo, pues deberían recibir intervenciones más precoces e intensivas. En este sentido, la edad es un importante factor de riesgo predictivo para enfermedad cardiovascular. La razón por la cual la edad se asocia de una manera tan importante con la enfermedad cardiovascular es desconocida, y probablemente refleja una amplia variedad de complejos mecanismos biológicos. Una relación compleja similar se establece entre edad y desarrollo de dependencia asustancias, donde la edad de 21 años parece muy significativa.

Para los modelos de predición clínica se exigen una serie de criterios para que los factores de riesgo resulten útiles:

1. El factor de riesgo debe predecir la aparición de la enfermedad.
2. El factor de riesgo debe estar presente y se debe poder medir antes de la aparición clínica de las consecuencias

Con esta intención los factores de riesgo se validan en grandes estudios epidemiológicos. Cada factor se mide en una gran cohorte de individuos que son seguidos prospectivamente para detectar el desarrollo de la enfermedad. Para que sea útil un factor de riesgo debe ser sensible, específico y práctico. Para ser práctico no puede ser caro, molesto o peligroso. 

Es de gran importancia que el factor de riesgo sea independiente estadísticamente. Sin embargo, un factor de riesgo podría no aparecer como independiente si está altamenrte correlacionado con otro factor que se registra con mayor precisión. E.g., los niveles de colesterol LDL y la apoproteina B (apoB), ambos predicen fuertemente el riesgo de infarto de miocardio y correlacionan entre sí porque reflejan la misma entidad biológica (partículas LDL). Debido a la elevada correlación, para los modelos predictivos, no importa cual se incluye. Sin embargo, para los investigadores que exploran el impacto relativo del número de partículas LDL en contraste con a su contenido lipídico, estos aspectos son muy relevantes.

La utilidad práctica de un factor de riesgo debe basarse en un juicio clínico sensato y profundo, y no únicamente en tests estadísticos. La valoración de un factor de riesgo es útil sólo en la medida que afecta a la toma de decisiones terapéuticas. Ésta y sólo ésta, debe ser la clave para valorar la utilidad de los nuevos factores de riesgo que se vayan definiendo. Un ejemplo de factor de riesgo clásico que se ha ido redefiniendo es el colesterol sérico. El colesterol total es un claro predictor de aumento de riesgo de enfermedad coronaria, pero la distinción de sus componentes mejora la predicción de manera notable. El colesterol HDL es un fuerte predictor de riesgo reducido, mientras que el LDL es un fuerte predictor de riesgo aumentado. Se puede especular que la razón del retraso en aceptar el HDL como factor de riesgo fue que, a diferencia del LDL, no existía una intervención farmacológica directa. En parte se basa en la dificultad en distinguir un factor de riesgo como marcador predictivo, en contraste a los precursores de enfermedad que son rápidamente modificables por tratamiento.

Otra distinción conceptual útil es entre factor de riesgo y marcador precoz de enfermedad. Los marcadores precoces de enfermedad cardiovascular pueden incluir la calcificación aórtica y el engrosamiento de la carótida. Estos marcadores pueden predecir la aparición futura de desenlaces clínicos, pero no se consideran factores de riesgo, más bien se consideran reflejo del proceso de arterioesclerosis. En autismo, la disminución del contacto visual entre los dos y seis meses de edad se considera el marcador más precoz.  En la práctica, la distinción es compleja, y estos marcadores pueden considerarse factores de riesgo si son validados en estudios de cohortes de envergadura y demuestran utilidad para su medida en la población. Estos marcadores podrían utilizarse para identificar a los individuos de alto riesgo para realizar intervenciones más agresivas, y además nos pueden informar de la progresión del proceso biológico de la enfermedad.

El potencial de los marcadores en psiquiatría, biológicos o no, es muy diverso. E.g., BDNF (Brain-derived neurotrophic factor), ha sido propuesto como Biomarcador para:

• Evaluar disfunciones cognitivas en pacientes con Esquizofrenia. 
• Ser marcador de progresión de la enfermedad en el Trastorno Bipolar
• Diferenciar Depresión Bipolar y Unipolar
• Marcador biológico en la recuperación de Anorexia Nerviosa 
• Marcador predictivo de respuesta a fármacos en Trastorno Obsesivo Compulsivo
• Evaluar la severidad de los síntomas en Lupus neuropsiquiátrico y distinguirlo de la Psicosis Esteroidea.

La determinación de factores de riesgo por parte de la epidemiología ha permitido una valoración aceptable del riesgo entre grupos e individuos para proporcionar una guía para el abordaje, además de proporcionar pistas acerca de la biología subyacente. 

No obstante, la capacidad de predecir la aparición de un evento clínico en un individuo concreto en función de sus factores de riesgo es limitado. E.g., sólo el 50% de los pacientes con patología coronaria tiene colesterol elevado. 
La revelación de  Angelina Jolie en mayo de 2013 acerca de su test genético positivo para la mutación BRAC1 y la posterior mastectomía doble profiláctica generaron innumerables debates.

Con la aparición de nuevos marcadores, será importante mantener un criterio de utilidad claro para valorar la aplicación en el clínica 

Cómo valorar la Utilidad real de los nuevos factores de riesgo (en medicina o psiquiatría) (Adaptado de Manolio T, N Engl J Med. 2003;349:1587–1589.3)

1. ¿Añade información independiente sobre el riesgo o el pronóstico?
2. Explica una proporción clínicamente significativa de la enfermedad? Estto está en función de la prevalencia del factor de riesgo y la magnitud del riesgo. Para afecciones frecuentes como las enfermedades cardiovasculares y la depresión, incluso la explicación de una modesta proporción de riesgo podría tener implicaciones clínicas y de salud píublica importantes.
3. ¿Es fiable (reproducible) y precisa?
4. ¿Proporciona una buena sensibilidad, especificidad y valor predictivo?
5. ¿Está disponible y es práctico para una aplicación generalizada? Es decir, ¿se puede implementar?

La valoración cuidadosa de estos factores debe guiar la transición de los nuevos marcadores a la mejora del cuidado del paciente