"Mirar las cosas de cara, ser capaces de sorprendernos, tener curiosidad y un poco de coraje; saber preguntar y saber escuchar; evitar los dogmas y las respuestas automáticas; no buscar necesariamente respuestas y aún menos fórmulas magistrales" (Emili Manzano)

viernes, 27 de junio de 2014

LO ESENCIAL SOBRE LA HEREDABILIDAD: QUÉ SIGNIFICA UNA ALTA HEREDABILIDAD Y PROS & CONS

“La crítica más grosera es que tanto genes como ambiente son necesarios para cualquier rasgo. Si no hay un entorno, ningún organismo puede desarrollar ningún fenotipo. De la misma forma, sin una constitución genética, no existiría un organismo. Es obvio que preguntar si un rasgo es debido a los genes o al ambiente (i.e., es innato o adquirido) no tiene sentido. Sin ambos, no existiría ningún rasgo. Ninguno es autosuficiente. Sin embargo, sí tiene sentido preguntarse la contribución relativa de las diferencias genéticas y las diferencias ambientales a la variabilidad de un fenotipo” (Mc Clearn 1964, p167)

La utilización del término heredabilidad (h2) es ubicuo en las discusiones acerca de las bases genéticas de rasgos, trastornos y enfermedades, tanto en publicaciones científicas como en medios de comunicación. Tras una serie (larga) de artículos, ha llegado la hora de resumir los aspectos esenciales a recordar.

1- Definición

La heredabilidad es la proporción de las diferencias en un fenotipo (e.g., altura, CI, orientación sexual, presencia o no de TDAH) que se pueden atribuir a las diferencias genéticas de los individuos de una población. No se refiere a la magnitud de control genético de un fenotipo. En otras palabras, el grado en que las diferencias genéticas contribuyen a las diferencias en un fenotipo.
h= var G/ var F  (varianza genotipos/varianza fenotipos)


2- Comparar la heredabilidad de diferentes fenotipos


Al ser una estimación a partir de la proporción de las causas genética en una población determinada no tiene sentido comparar la h2 de dos fenotipos distintos (h2 depresión 60%, h2 TDAH 76%, leucemia h2 1%). La h2 no habla de la magnitud del fenotipo explicado por causas genéticas.


3- ¿Qué significa una alta heredabilidad? (h2 ~ 1.0; 100%)

La estimación de la heredabilidad de un rasgo cercana a 1 indica que casi toda la varianza del fenotipo de este rasgo (las diferencias en la apariencia del rasgo entre individuos) en una población determinada correlaciona con las diferencias en los genotipos y no con las diferencias de los ambientes.

Decimos correlaciona y no causa, porque no nos permite estimar si la elevada heredabilidad proviende de una baja sensibilidad del rasgo a cambios en el ambiente (e.g., la presencia de un defecto en el cromosoma 4 va a determinar la presencia de enfermedad de Huntington independientemente del ambiente) o de un ambiente muy similar en lo que respecta a las condiciones que son relevantes para el rasgo (si todo el mundo consumiera dietas hipercalóricas y no realizara ejercicio, la presencia del fenotipo obesidad -IMC>30- principalmente dependería de las diferencias en los genotipos).

4- ¿Qué significa una baja heredabilidad? (h2 ~ 0; 0%)

Una heredabilidad de 0 para un rasgo señala que casi todas las diferencias en la apariencia de un rasgo se deben, o mejor dicho, correlacionan con diferencias en el entorno. Las diferencias genéticas de esa población en concreto apenas contribuyen a las diferencias de la apariencia de la expresión de ese rasgo. Sin embargo, aunque todos los individuos de esa población estudiada pueden tener idénticos genotipos para el rasgo en cuestión, no podemos descartar que existan numerosos genotipos pero que sean muy sensibles a la influencia del entorno sobre ese rasgo.

El ejemplo de manual son los fenotipos compartidos por todos los miembros de una población o rasgos monomórficos. Básicamente, toda la diferencia (varianza) en el número de ojos en los seres humano se deben a factores ambientales. Esto es así porque existen poquísimos cambios genéticos que modifiquen el número de ojos debido a que existe una elevada selección en su contra, pero las personas pierden ojos debido a causas ambientales (e.g.,accidentes, enfermedades). La heredabilidad del número de ojos es cercana a cero, pero el control genético del fenotipo es prácticamente absoluto.

De esta manera, la heredabilidad (análisis de las diferencias entre fenotipos) no señala las causas, sólo indica correlaciones. Sin embargo, cuando el análisis de la heredabilidad se utiliza en un contexto causal previamente definido, sí puede dar información causal. Donde discrepan los autores que critican o defienden la heredabilidad (e.g Lewontin vs Sesardic) es acerca de este contexto causal.  

5- La opinión de los críticos: Lewontin (1974) y otros
1- Como la heredabilidad es una medida localizada en el espacio y el tiempo no refleja causabilidad genética, i.e. no indica que los genes determinen un rasgo 
2- Como el efecto aditivo de las causas genéticas y ambientales sobre los fenotipos es una asunción básica para que el análisis de la varianza (heredabilidad) mida la fuerza de la causalidad genética y la adición es rara en la naturaleza, el análisis de la heredabilidad raramente refleja una buena estimación de los factores genéticos  
3- La heredabilidad es inútil como índice de eficacia de la intervención sobre un ambiente en la modificación de un rasgo tanto en un individuo concreto como en la población. 
6- La opinión de los defensores del concepto h2: Sesardic (2005) 
1- La heredabilidad es una estimación de una población en unos ambientes determinados, pero el número de ambientes en los que se desarrollan los seres humanos no es infinito. Si se estima la h2 en los ambientes dominantes se pueden extraer unas buenas estimaciones de causalidad genética para otras poblaciones, que serán más precisas cuanto más se asemejen los entornos. 
2- Se puede estimar el grado de interacción GxE de numerosos fenotipos, y para la mayoría de los rasgos, trastornos y enfermedades, no es importante. 
3- La h2 es un primer indicador de la facilidad de la modificación de un rasgo a través de las intervenciones en el entorno, sobretodo si ese nuevo entorno ya estaba representado en la población estudiada.





Conclusiones

La estimación de la heredabilidad es, a mi entender, como los resultados de un ensayo clínico. Si un fármaco muestra 90% de mejora  de una enfermedad frente a placebo;
1- Aunque la mejora media sea del 90%, un individuo de la muestra no tiene porqué mejorar un 90% 
2- Puede que no se produzca una mejoría similar en otras poblaciones diferentes a la muestra (niños, ancianos)
3- No significa que el fco sea la causa de la mejoría; puede que la mejoría se deba a un factor de confusión no conocido
4- No nos indica si otras modificaciones en el entorno pueden conseguir una mayor mejoría (mejor alimentación, menor estrés)
Pero, evidentemente, es un excelente primer paso para pensar que este fármaco puede ser la causa de la mejoría y que puede ser útil en otras poblaciones

De esta manera existe una gran diferencia entre la tabla acerca de la h2 de los rasgos cognitivos (arriba) y la diapositiva de la h2 de las enfermedades (abajo). ¿Eres capaz de detectar los errores?



sábado, 21 de junio de 2014

HEREDABILIDAD, TDAH, GENES Y AMBIENTE: ERRORES EN EL NEW YORK TIMES

Esta entrevista publicada en el New York Times sirve como ejemplo para repasar muchos de los mitos sobre la heredabilidad, el TDAH, los genes y el ambiente.

Susan Smalley
Se trata de una entrevista de Aliyah Baruchin, reportera freelance especialista en medicina y salud, a Susan Smalley, Ph.D., del departamento de psiquiatría y ciencias del comportamiento, Semel Institute for Neuroscience and Human Behavior, University of California, y directora del Mindful Awareness Research Center. El trabajo de la Dra. Smalley se centra en la genética del TDAH, y el uso de las técnicas de mindfulness en la promoción del bienestar.

Se trata, pues, de dos personas muy representativas; una divulgadora científica y una experta en estudios genéticos y ambientales, en un medio de comunicación de gran calidad e impacto sobre la difusión de las ideas científicas en la sociedad (un millón de diarios al día, millón y medio los domingos). Las itálicas son mías para señalar las confusiones que se comentan en las distintas notas.


Q: Muchas personas señalan que el TDAH parece ser un rasgo familiar. ¿Se hereda? 

A: Sí lo hace; la heredabilidad es del 76% (1)

Q: ¿ quiere decir que el 76% de los casos de TDAH son hereditarios? (2)

A: No, la heredabilidad es diferente: es mirar la variabilidad en la población en un momento temporal determinado. Si pensamos en la altura y ordenas a todos los individuos de una población por tallas, se obtiene una curva en forma de campana, con personas muy altas y muy bajas en ambos extremos y la mayoría de las personas en el medio, alrededor de la media. La curva en forma de campana es la distribución de la variabilidad de la altura en la población. (3) De esta forma, si se pudiera medir el efecto de los genes de las personas que contribuyen a la altura (4), sabemos que el 60-80% de la variabilidad en la altura se debe a diferencias genéticas. Eso es la heredabilidad, la proporción de la varianza total debida a los genes . ¿Qué porcentaje de la varianza del TDAH se debe a factores genéticos? De ahí viene el 76% (5)

(1) La entrevista se inicia con la confusión entre el uso ordinario del término heredable (magnitud de un rasgo que se transmite) y el concepto estadístico de la heredabilidad (proporción del rasgo fenotípico, que depende de las diferencias genéticas en los individuos de una población). 
(2) Evidentemente la periodista se ha confundido, y ya no saldrá de ese error. Aunque es cierto que la experta no le ayuda, recordemos que se trata de una periodista especializada en medicina y que la heredabilidad es un concepto clave.
(3) Tal vez utilizar un rasgo cuantitativo (e.g., altura o C.I) no es el mejor ejemplo si se va a referir a un rasgo dicotómico (TDAH o no TDAH)
(4) Se trata de un error grave. No tiene ningún sentido hablar del efecto de los genes sobre un fenotipo. Por ejemplo, no tiene sentido decir que el 70% de tu altura depende de tus genes y el 30% de aspectos ambientales (nutrición, hormonas). La h2 solo habla de las diferencias de altura entre individuos que se pueden atribuir a las diferencias genéticas de estos individuos 
(5) Exactamente esa es la definición, aunque la autora parece no saber aplicar su significado. Desde luego, de (4) no se deriva (5). Como termina diciendo, la heredabilidad no es la proporción de TDAH debida a los genes, es la proporción debida a las diferencias en los genes en un ambiente determinado (h2= varianza genotipo / varianza fenotipo). En otro ambiente, los mismos genotipos podrían explicar más o menos porcentaje de las diferencias del fenotipo. Así, no es cierto que en un individuo concreto el 76% dependa de sus genes y el 24% de su entorno.


Q: ¿Así que la heredabilidad del TDAH rivaliza con la altura? Habitualmente pensamos en la altura como un rasgo intensamente heredado. (6)
A: la heredabilidad del TDAH es muy alta; 76 % es una cifra muy alta. Cuando miramos a otros trastornos psiquiátricos, la depresión es del 50% y en el autismo del 90%.(7)

(6) Vuelve a confundir heredable o determinado por los genes con heredabilidad 
(7) Se trata de un error MUY grave. Vuelve a confundir magnitud del efecto con proporción. Decir que un rasgo es altamente heredable significa que, en una determinada distribución de genotipos y ambientes, la mayor parte de la diferencia en ese rasgo se explica por diferencias genéticas. No es lo mismo afirmar que la mayor parte del valor del rasgo está controlado genéticamente. El ejemplo clásico es que, básicamente, toda la diferencia en el número de ojos que tienen las personas es ambiental. Esto es así porque existen poquísimos cambios genéticos que modifique el número de ojos que tiene la población, porque existe una elevada selección en su contra, pero las personas pierden ojos debido a causas ambientales, tales como accidentes y enfermedades. La heredabilidad de estas cifras es cercana a cero, pero el control genético es prácticamente absoluto. De esta manera no es más "hereditario" el TDAH (en el sentido del lenguaje ordinario de "determinado por los genes")  que el número de ojos, aunque la estimación de la heredabilidad sea mucho mayor. Así no se pueden comparar la h2 de poblaciones distintas como son los depresivos (h2 60%), los obesos (h2 70%), la orientación sexual (h2 60%), etc.  
Q: ¿Se ha localizado alguno de los genes específicos que contribuyen al TDAH?
A: Todavía estamos en el punto de búsqueda de los genes que pueden jugar un papel en el TDAH (8). Hasta ahora se han detectado varios genes que podrían estar implicados en el TDAH, pero ninguno tiene un gran efecto. Estos genes explican tal vez el 2-5% de ése 76% (9). 
Pero es probable que los genes implicados sean muchos más de los que hemos identificado hasta ahora. Muchos grupos están analizando todo el genoma en búsqueda de genes que tengan un mayor papel. Es como buscar una aguja en un pajar. Son los estudios de exploración del genoma completo, los estudios de asociación de genoma completo (GWAS) para TDAH.
(8) Después del fracaso de los estudios sobre genes candidatos y los GWAS la posibilidad de encontrar variantes genéticas que jueguen un papel relevante en la aparición de la mayoría de los casos con fenotipo TDAH (así como de otras enfermedades complejas como la obesidad o la depresión) es muy remota. 
(9) La proporción de las causas genéticas en la aparición de un fenotipo no se pueden observar directamente. Por ese motivo, la heredabilidad es una estimación que se basa en una serie de asunciones teóricas que no se pueden testar empíricamente. De esta forma, la estimación de la heredabilidad se refiere a una correlación con factores genéticos, más que a la determinación de las causas genéticas. La existencia de importantes correlaciones o interacciones gen-ambiente para un fenotipo invalida la estimación de la h2 para este fenotipo. Esta diferencia entre la heredabilidad estimada y el efecto sobre el fenotipo de los genotipos individuales es la heredabilidad perdida (missing heritability)

Una de las posibles explicaciones a esta heredabilidad perdida es el fenómeno de la epistasia. La epistasia es la interacción entre diferentes genes al expresar un determinado carácter fenotípico. Sucede cuando la acción de un gen (de pequeño efecto sobre el fenotipo) se ve modificada por la acción de uno o varios genes (también de pequeño efecto). Este fenómeno, a diferencia de la interacción GxE, no invalidaría la estimación de la h2, y explicaría porque no hallamos variables genéticas de gran tamaño de efecto sobre el fenotipo de la mayoría de los trastornos complejos.

Q: ¿Cómo se realiza la exploración del genoma completo?
A: Existen dos aproximaciones para la búsqueda de genes responsables del TDAH. El estudio de los genes candidatos es cuando se conoce un gen y se quiere saber si contribuye al TDAH. Se debe conocer el gen, sobre que sistemas actúa, y como identificar diferencias en el gen.(10)
Pero la mayoría de los descubrimientos para la relación genes-enfermedades no han surgido a partir de este abordaje. Se han identificado principalmente a partir del abordaje del genoma completo (genome wide association GWAS) que se plantea, “ok, hay 30.000 genes en el genoma. Vamos a tomar muestras de pequeños trozos de DNA de todo el genoma en pares de hermanos con TDAH y si comparten un pedazo de DNA con maryor frecuencia que por azar, entonces este pedazo de DNA que comparten se localiza cerca del gen de riesgo.
Con este abordaje no tienes que buscar en genes candidatos, en genes que suponemos que participan en la formación de los sistemas afectados en el TDAH, sino que se puede buscar en cualquier lugar (11). Encontrar un gen equivale a encontrar una lentilla en Dysneyland, es menos difícil si tiene s un buen mapa y sigues la técnica de decir “ok, la posibilidad de encontrar la lentilla en la Montaña espacial” es mucho mayor que en la Isla de Tom Sawyer”
(10) Los genes candidatos son aquellos que codifican proteínas que están implicadas en los sistemas biológicos que suponemos afectados en un trastorno (e.g., atención, impulsividad), como los receptores o los transportadores de la dopamina. Hasta la fecha los resultados han sido muy decepcionante en la mayoría de los trastornos mentales y las enfermedades médicas complejas.
(11) Muchos han criticado este tipo de investigación (gene fishing).

Q: ¿Existe ese tipo de mapa?
A: Sí, eso es lo que hace el abordaje del genoma completo o GWAS: estudia las personas con TDAH, buscando qué piezas de DNA tienen en común entre las 300.000 piezas de DNA que abarcan el genoma completo. Pueden utilizarse como un mapa de marcadores para estudiar las diferencias en la población. Todavía no conoces el gen, sólo su localización. Te ayuda a realizar el mapa de las localizaciones más probables para los genes que contribuye al TDAH en el genoma completo .
Mi laboratorio ha encontrado fuertes indicios para localizaciones en los cromosomas 5, 6, 16 y 17, que tienen una elevada probabilidad de tener un gen que contribuye a un gran efecto sobre el TDAH, tal vez el 5 o 10% de la varianza. La mala noticia es que otros grupos no encuentran las mismas localizaciones, y han encontrado otras localizaciones en los cromosomas 9, 11 (12). Esto probablemente significa que hay muchos genes que contribuyen al TDAH.(13)
(12) Los miles de millones invertidos en reunir enormes bases para los estudios GWAS apenas han hallado variables genéticas asociadas a los trastornos mentales o enfermedades médicas complejas, y cuando lo han hecho estas variables no se han replicado en otros estudios, explican sólo un mínimo porcentaje del fenotipo, o son variables comunes a diferentes patologías aparentemente no relacionadas. Estos estudios suelen terminar con la recomendación "larger studies will allow more detailed understanding of this disorder" pero se están alzando numerosas voces en contra del elevado coste y la escasa utilidad.  
(13) Existen otras posibilidades. Muchos autores están redirigiendo sus pasos hacia estudios más complejos de interacciones entre genes y ambientes, la epigenética, etc

Q: ¿Cómo interactúa el ambiente con los genes en el TDAH? (14)
A: Mi forma de entender el TDAH es como un tipo de mapa neural (15), una red neuronal, una plantilla, si lo prefieres, de organización cerebral que no es la organización cerebral habitual de la población. Es el extremo de una distribución normal. Tiene que ver con diferentes regiones del cerebro, y todos esos circuitos neuronales cerebrales "chocan" con diferentes tipos de culturas, diferentes sistemas educativos, etc. (16) El grado de discapacidad está en función de todas estas cosas, y no sólo una. (17)

Sabemos que la predisposición a desarrollar un diagnóstico de TDAH tiene mucho que ver con el tipo de dotación genética con la que naces, y cómo esa dotación genética interactúa con el entorno a lo largo del desarrollo temprano. La exposición prenatal a los cigarrillos, por ejemplo, puede afectar a los genes de manera diferente cuando posees una predisposición al TDAH. Varios estudios han mostrado que las madres que fuman durante el embarazo tiene un riesgo aumentado para hiperactividad-impulsividad, y un estudio reciente sugiere que el efecto podría ser mayor si el feto presenta un cierto genotipo. (18)

A nivel postnatal, también pueden existir diferencias durante la infancia. Tenemos investigaciones muy interesantes que muestran que las familias donde existen muchos conflictos en el hogar, muchas peleas, eso tiene un impacto muy negativo sobre los niños con TDAH en términos de conducir a mayor déficit y mayores problemas. (19)
(14) Cómo interaccionan los genes y el ambiente para configurar un fenotipo es el objetivo último de las ciencias biológicas, y todos los avances en genética, factores desencadenantes, etc, no son más que los primeros pasos dirigidos hacia este objetivo. De momento, para la mayoría de los fenotipos de las especies (e.g., altura, peso, rasgos cognitivos, enfermedades físicas y mentales) no es un objetivo a lograr a medio plazo, ni tan siquiera para los rasgos que conocemos muchos de los factores genéticos y ambientales implicados (e.g., distintos tipos de cáncer, enfermedad de Huntington, síndrome de Down, enfermedad de Alzheimer, Narcolepsia)
(15) Está mezclando conceptos distintos: el fenotipo (TDAH), el endofenotipo (circuitos neuronales) y el genotipo. Un fenotipo es una caraterística que se puede observar. Puede ser fácil de medir (e.g., altura), pero cuando se habla de conductas humanas (eg., TDAH, conducta antisocial, toxicomanías) la validez de las descripciones operativas en fenotipos es compleja. Sólo hace falta pensar en las diferencias de prevalencia del TDAH si utilizamos los criteros de la CIE (6 de 9 síntomas de inatención más 3 de 5 síntomas de hiperactividad más 1 de 4 síntomas de impulsividad), los criterios de la DSM (6 de 9 síntomas de inatención y/o 6 de 10 síntomas de hiperactivad-impulsividad;¡¡se puede padecer TDAH con 6 síntomas y no serlo con 10!!), el inicio antes de los 7 años (DSM-IV-TR) o hasta los 12 años (DSM-5), los déficits en dos o más ámbitos de la vida, etc... En función de las distintas descripciones (o constructos) tendremos fenotipos con una localización biológica con matices diferentes (e.g., genotipos, neuroimagen, neurotransmisores). Sin embargo, la búsqueda de "los genes del TDAH", la neuroimagen, los neurotransmisores, la neurofisiología del TDAH ha sido embarazosamente poco fructífera, y con unos niveles de comorbilidad inaceptables.  Por este motivo se han intentado describir endofenotipos, es decir características observables más específicas, relacionadas más directamente con los mecanismos fisiopatológicos subyacentes al trastorno en cuestión. Estas características constituirían marcadores biológicos de dichos mecanismos y aumentarían la potencia de los estudios genéticos al reducir la heterogeneidad de los fenotipos. Son fenotipos basados en la biología biología y que suponen un camino intermedio entre los genes y la conducta. Se trata de patrones neuropsicológicos, electrofisiológicos (e.g., qEEG) o de neuroimagen, que muestran correlaciones con el TDAH y evidencias de heredabilidad,  aunque el solapamiento genético entre estos constructos permanece poco claro.


(16) Debe quedar claro que los padres transmiten genotipos no fenotipos. Los padres TDAH transmiten genotipos vulnerables, no transmiten conductas (i.e, no trasmiten el TDAH). Afirmar que la genética es la que determina un funcionamiento cerebral específico (variante TDAH) que se enfrenta a diferentes ambientes con mayor o menor grado de discapacidad, es una mala interpretación de la relación entre genes y ambientes en la constitución de un fenotipo TDAH. Lo que realmente sucede en la formación de un fenotipo,  es que las dotaciones genéticas forman las proteínas de diferentes sistemas biológicos a lo largo de la vida, y lo hacen de manera distinta en función de distintos entornos ambientales (e.g., hormonas, nutrición, tóxicos como  el tabaco y el plomo, azúcar, patologías como las apneas del sueño) en el periodo prenatal, la infancia, la adolescencia y la edad adulta. En el caso del TDAH, sabemos que existen dotaciones genéticas de riesgo (vulnerabilidad genética) que ante distintos ambientes (factores ambientales de riesgo) creemos que constituyen cerebros que funcionan de manera diferente (en los valores extremos de la normalidad o cualitativamente diferentes) y que es esto lo que se traduce en los síntomas que constituyen el fenotipo TDAH. 

Propuesta de modelo causal del TDAH, con la memoria de trabajo y el gradiente de demora
como endofenotipos candidatos, diversas conductas como las manifestaciones principales del TDAH, y varias anormalides cerebrales causales posibles

(17) El concepto discapacidad es extremadamente complejo. Hay que tener en cuenta que cada uno de los síntomas o criterios de TDAH, exigen la presencia de cierto grado de discapacidad. Por ejemplo, el criterio "Comete errores frecuentemente en el colegio, el trabajo u otras actividades" sólo se considera presente si produce repercusiones sobre el funcionamiento del niño o el adulto. Además, una vez tenemos el conjunto de síntomas, se vuelve a exigir la repercusión en forma de problema clínicamente significativo del funcionamiento social y académico o laboral. De esta manera, no es lo mismo presentar un fenotipo TDAH si se es cabrero en una pequeña isla que a los mandos de un transbordador espacial. Tampoco es lo mismo ser tartamudo, o poseer una baja agudeza visual en estos ambientes. Algunos autores se cuestionan si los estudios neurobiológicos se enfocan en los síntomas de inatención, hiperactividad e impulsividad (presentes en muchos individuos sin discapacidad) o a personas con un factor general de discapacidad (sólo parcialmente solapado a los síntomas). Esto se observa de manera más clara en los pacientes con depresión tras la toma de antidepresivos. En algunos pacientes desaparecen los síntomas depresivos pero persiste un marcada sensación de discapacidad. Otros pacientes, aunque continúan con síntomas de gravedad moderada o severa mantienen un funcionamiento aceptable.




(18) A diferencia de lo expuesto en (15) aquí la autora sí plantea cómo se relacionan genotipos y ambientes para constituir los fenotipos. Un fenotipo, por alta heredabilidad que tenga, requiere de un genotipo que se relaciona con factores ambientales comunes (e.g. polución) y no comunes (e.g. madre fumadora) para constituir un tipo de circuito neuronal (endofenotipo) y que en relación con diversos factores ambientales a lo largo de la vida explicarían porqué algunas personas presentan el conjunto de conductas (fenotipo) que reciben el dx de TDAH. Ese fenotipo, en función de los sistemas educativos, patrones culturales, etc, presentaría más o menos problemas de funcionamiento, más o menos discapacidad. 

De los genes a los endofenotipos a las conductas: el caso de la esquizofrenia


(19) En la mayoría de las entradas de este blog se analiza de manera crítica diversos aspectos del reduccionismo biológico (e.g., heredabilidad, determinismo genético). Pero un error todavía más frecuente, no sólo entre sociólogos y otros "ambientalistas" sino entre geneticistas de renombre, es la llamada falacia del sociólogo. Si hemos criticado que ante la presencia de una correlación entre una variable genética y una enfermedad, no podemos asumir una relación causal (puede existir correlación gen-ambiente, factores de confusión, etc), no queda claro porqué, con frecuencia, la asociación entre ambientes y fenotipos se asume como causal. En el caso que se refiere la Dra Smalley, las familias que se pelean no sólo transmiten a sus hijos los conflictos, también transmiten sus genes y no hay porqué asumir que los genes de las personas que se pelean son iguales a las que no lo hacen. El caso más conocido es el artículo de las interacciones GxE de Caspi, que se analiza en Prudencia con las interacciones GxE


Q: ¿Es ahí donde incide tu trabajo en mindfulness? (20)
A: Nuestro laboratorio estudia las familias que tiene dos niños afectados de TDAH, y hemos encontrado que más del 50% de las familias tienen  un progenitor afectado de TDAH. Hemos tenido la oportunidad para estudiar familias con una gran carga genética de TDAH con numerosos hallazgos interesantes. Algunos niños no tienen demasiados problemas psiquiátricos, académicos o cognitivos. Otras familias presentan problemas innumerables (21). ¿Qué produce esta variabilidad?
Nuestro estudio mostró que el número de conflictos en el hogar resulta un factor muy importante. Tener muchos conflictos hace sufrir mucho a las familias, mucho más que tener pocos conflictos. Así que sólo el TDAH no causa los problemas, porque todas las familias tienen una constelación similar de TDAH. Algo más está sucediendo.(22)

Así que otro objetivo es buscar herramientas que ayuden a las personas a manejar el estrés. ¿Pueden las prácticas de meditación  -tipo mindfulness- ser útiles? ¿Pueden enseñarse a familias y escuelas para ayudar a los niños a construir una mayor resistencia al reducir el estrés? Sabemos que podemos reducir los conflictos en general, así que ¿será útil en familias con niños con TDAH? (23)

Sólo estamos comenzando a entender qué interacciones entre genes y ambientes se van desplegando mientras nos desarrollamos para configurar el TDAH (24). De esta manera la pregunta es, ¿qué podemos hacer para minimizar la discapacidad asociada con el TDAH y maximizar sus fortalezas? ¿Cuáles son los puntos fuertes de tener esta predisposición genética, de estar en ese extremo de la distribución normal?
(20) Debido a la confusión establecida en (15, 16, 17) no quedaría claro el papel de las intervenciones ambientales (psicoterapia, fármacos, mindfulness) sobre el TDAH. Primero, podrían existir ambientes que podrían evitar que un genotipo de riesgo desarrollara un fenotipo TDAH. Por ejemplo, evitar el consumo de tabaco durante el embarazo, o un estilo de crianza, o una nuevo fco, puede que eviten la configuración cerebral que suponemos subyace al TDAH. Segundo, se podrían desarrollar terapias que evitaran que ese "circuito neuronal" ya constituido se expresara como un fenotipo TDAH. Eso es lo que pretende la terapia con estimulantes y, tal vez, algunas psicoterapias. Este es un paso posible, independiente de la heredabilidad del fenotipo (ver el extraordinario caso de la fenilcetonuria). Y tercero, pese a la presencia del fenotipo se podría minimizar el grado de repercusión funcional. Esta es la función de muchos fármacos (antidepresivos), la mayoría de las psicoterapias incluido el mindfulness, la psicoeducación, ...  
(21) Cómo indica el punto (17) si el grado de discapacidad se asocia bien al síntoma o bien al síndrome se obtienen fenotipos distintos. Algunos han querido diferenciar el TDAH con o sin deficits neuropsicológicos, pero el solapamiento genético entre estos constructos permanece poco claro. 
(22) Comete diversos errores. Primero, la falacia del sociólogo. Asume erróneamente que los niños con TDAH reciben de sus familias los "genes del TDAH/circuito cerebral TDAH" por un lado (genes) y los conflictos por otro (ambiente) para constituir el fenotipo "niño problemático". Evidentemente las familias con conflictos también transmiten sus genes que pueden estar asocidaos al fenotipo ser conflictivo, violento, etc, (ver 19). Segundo, los entornos (A) definen junto a los genes la aparición del fenotipo TDAH y (B) condicionan que se produzca mayor o menor repercusión sobre rendimiento académico, relaciones interpersonales, etc. Niños con un fenotipo de TDAH grave pueden tener menor repercusión laboral, académica, etc, que otros con un TDAH menor. Recordemos los casos de un paciente con TDAH cuidando cabras en una isla o a los mandos de un transbordador espacial.  
(23) Parece que el único papel que otorga al mindfulness es una disminución de la repercusión funcional.
(24) ¡Cuidado! No es lo mismo conocer algunos factores genéticos y algunos factores ambientales y pretender saber cómo interaccionan entre sí. Conocemos en profundidad los factores causales de entidades como el Alzheimer y distintos tipos de cáncer,  pero la interacción GxE permanece esquiva.

Etiological and pathophysiological process related to anxiety disorders. E1, main environmental effects (E); G1, main genetic effects (G); E2xG2, example of gene environment interaction (GxE; genetic sensitivity to specific environments); E4→G4, example of epigenetic regulation (Epi; environmental regulation of gene expression); E5↔G5, example of gene environment correlation (rGE; genetic influences on individual variation in people's exposure to particular environments). Genes and environments influence the developing brain

Q: ¿Qué consejo daría a los padres con hijos con TDAH? 
A: Encontrar las fortalezas de sus hijos es muy importante. Hay un impacto negativo por el hecho de ver el mundo de manera diferente (25). Cualquier persona que se sitúe en los extremos de cualquier cosa -no me importa si sólo eres muy, muy alto- te ves inmerso en un mundo que no es tan alto  y esto es perjudicial. No es fácil ser verde; todos tenemos ese punto de rareza o diferencia para darnos cuenta. (26)

De esta forma creo que entender la genética es una ayuda para las familias, pero también es de gran ayuda conocer las fortalezas de nuestros hijos y cómo afrontar las debilidades. Ese es nuestra aproximación, reconocer que la manera en que tu cerebro está organizado, puedes encontrar herramientas que le ayuden a ese cerebro a ser más compatible con el mundo que le rodea. A veces eso requiere medicación, y está bien; otras no lo requiere y también está bien. Hay que ser muy abierto para encontrara la mejor manera para que tu hijo pueda lograr un buen funcionamiento en el momento actual.
(25) Considero muy desafortunada la idea recurrente de considerar el TDAH como un genotipo que constituye un tipo de cerebro que funciona en los extremos estadísticos de normalidad.  
(26) Psicología folk: todos estamos un poco locos.




miércoles, 18 de junio de 2014

HEREDABILIDAD: EL EXTRAORDINARIO CASO DE LA FENILCETONURIA (PKU)

El caso de la Fenilcetonuria (phenylketonuria, PKU) es el ejemplo favorito en la lucha contra el determinismo genético (Neven Sesardic, 2005, p 160).

Varón con PKU no tratado
Las personas con PKU sufren una alteración genética de transmisión autosómica recesiva que al 100% de los afectados les impide metabolizar la fenilalanina (un aminoácido muy común en la dieta) que se acumula y produce un retraso mental severo. De esta manera la diferencia entre los que presentan PKU y los que no se debe a causas genéticas al 100%.
Sin embargo, una dieta exenta en fenilalanina (PHE) evita el retraso mental.

¿Pero si la PKU está determinada genéticamente, con una h2 del 100%, cómo puede modificarse por alteraciones ambientales? Evidentemente, no puede.

El desarrollo de la PKU es el siguiente:
  1.     Mutación genética del cromosoma 12
  2.     Incapacidad para metabolizar la PHE
  3.     Retraso mental
(2) La incapacidad de metabolizar PHE tiene una h2 del 100%, pues la capacidad de metabolizar o no depende de factores genéticos al 100% (mutación cr 12) sea cual sea el ambiente, con o sin PHE. Ninguna intervención ambiental puede modificar esta capacidad.

(3) El retraso metal tiene una h2 variable (baja) pues depende de la presencia o ausencia de PHE en la dieta. Estrictamente hablando, se debe a la interacción GxE.


Evidentemente todo esto no impide la diferencia entre la heredabilidad de la aparición de un fenotipo y la heredabilidad de la persistencia de un fenotipo.

Si un tumor tiene una h de 100% significa que la aparición en esa población (ese ambiente) depende de factores genéticos al 100%. Pero podría existir una cirugía o un fármaco muy eficaces, por lo que la persistencia del tumor tendría una heredabilidad baja (la persistencia o no del tumor depende sobretodo de factores ambientales, aunque propiamente hablando sería una interacción GxE).

Incluso una hipotética terapia genética tendría efecto sobre la heredabilidad de fenotipos intermedios. La heredabilidad nos señala las causas en un ambiente determinado (con o sin fcos, con o sin o terapia génica) y la posibilidad de éxito de intervenciones ambientales (si no se realizan intervenciones ambientales distintas a las de la población de estudio no se va modificar el fenotipo).