"Mirar las cosas de cara, ser capaces de sorprendernos, tener curiosidad y un poco de coraje; saber preguntar y saber escuchar; evitar los dogmas y las respuestas automáticas; no buscar necesariamente respuestas y aún menos fórmulas magistrales" (Emili Manzano)

viernes, 27 de junio de 2014

LO ESENCIAL SOBRE LA HEREDABILIDAD: QUÉ SIGNIFICA UNA ALTA HEREDABILIDAD Y PROS & CONS

“La crítica más grosera es que tanto genes como ambiente son necesarios para cualquier rasgo. Si no hay un entorno, ningún organismo puede desarrollar ningún fenotipo. De la misma forma, sin una constitución genética, no existiría un organismo. Es obvio que preguntar si un rasgo es debido a los genes o al ambiente (i.e., es innato o adquirido) no tiene sentido. Sin ambos, no existiría ningún rasgo. Ninguno es autosuficiente. Sin embargo, sí tiene sentido preguntarse la contribución relativa de las diferencias genéticas y las diferencias ambientales a la variabilidad de un fenotipo” (Mc Clearn 1964, p167)

La utilización del término heredabilidad (h2) es ubicuo en las discusiones acerca de las bases genéticas de rasgos, trastornos y enfermedades, tanto en publicaciones científicas como en medios de comunicación. Tras una serie (larga) de artículos, ha llegado la hora de resumir los aspectos esenciales a recordar.

1- Definición

La heredabilidad es la proporción de las diferencias en un fenotipo (e.g., altura, CI, orientación sexual, presencia o no de TDAH) que se pueden atribuir a las diferencias genéticas de los individuos de una población. No se refiere a la magnitud de control genético de un fenotipo. En otras palabras, el grado en que las diferencias genéticas contribuyen a las diferencias en un fenotipo.
h= var G/ var F  (varianza genotipos/varianza fenotipos)


2- Comparar la heredabilidad de diferentes fenotipos


Al ser una estimación a partir de la proporción de las causas genética en una población determinada no tiene sentido comparar la h2 de dos fenotipos distintos (h2 depresión 60%, h2 TDAH 76%, leucemia h2 1%). La h2 no habla de la magnitud del fenotipo explicado por causas genéticas.


3- ¿Qué significa una alta heredabilidad? (h2 ~ 1.0; 100%)

La estimación de la heredabilidad de un rasgo cercana a 1 indica que casi toda la varianza del fenotipo de este rasgo (las diferencias en la apariencia del rasgo entre individuos) en una población determinada correlaciona con las diferencias en los genotipos y no con las diferencias de los ambientes.

Decimos correlaciona y no causa, porque no nos permite estimar si la elevada heredabilidad proviende de una baja sensibilidad del rasgo a cambios en el ambiente (e.g., la presencia de un defecto en el cromosoma 4 va a determinar la presencia de enfermedad de Huntington independientemente del ambiente) o de un ambiente muy similar en lo que respecta a las condiciones que son relevantes para el rasgo (si todo el mundo consumiera dietas hipercalóricas y no realizara ejercicio, la presencia del fenotipo obesidad -IMC>30- principalmente dependería de las diferencias en los genotipos).

4- ¿Qué significa una baja heredabilidad? (h2 ~ 0; 0%)

Una heredabilidad de 0 para un rasgo señala que casi todas las diferencias en la apariencia de un rasgo se deben, o mejor dicho, correlacionan con diferencias en el entorno. Las diferencias genéticas de esa población en concreto apenas contribuyen a las diferencias de la apariencia de la expresión de ese rasgo. Sin embargo, aunque todos los individuos de esa población estudiada pueden tener idénticos genotipos para el rasgo en cuestión, no podemos descartar que existan numerosos genotipos pero que sean muy sensibles a la influencia del entorno sobre ese rasgo.

El ejemplo de manual son los fenotipos compartidos por todos los miembros de una población o rasgos monomórficos. Básicamente, toda la diferencia (varianza) en el número de ojos en los seres humano se deben a factores ambientales. Esto es así porque existen poquísimos cambios genéticos que modifiquen el número de ojos debido a que existe una elevada selección en su contra, pero las personas pierden ojos debido a causas ambientales (e.g.,accidentes, enfermedades). La heredabilidad del número de ojos es cercana a cero, pero el control genético del fenotipo es prácticamente absoluto.

De esta manera, la heredabilidad (análisis de las diferencias entre fenotipos) no señala las causas, sólo indica correlaciones. Sin embargo, cuando el análisis de la heredabilidad se utiliza en un contexto causal previamente definido, sí puede dar información causal. Donde discrepan los autores que critican o defienden la heredabilidad (e.g Lewontin vs Sesardic) es acerca de este contexto causal.  

5- La opinión de los críticos: Lewontin (1974) y otros
1- Como la heredabilidad es una medida localizada en el espacio y el tiempo no refleja causabilidad genética, i.e. no indica que los genes determinen un rasgo 
2- Como el efecto aditivo de las causas genéticas y ambientales sobre los fenotipos es una asunción básica para que el análisis de la varianza (heredabilidad) mida la fuerza de la causalidad genética y la adición es rara en la naturaleza, el análisis de la heredabilidad raramente refleja una buena estimación de los factores genéticos  
3- La heredabilidad es inútil como índice de eficacia de la intervención sobre un ambiente en la modificación de un rasgo tanto en un individuo concreto como en la población. 
6- La opinión de los defensores del concepto h2: Sesardic (2005) 
1- La heredabilidad es una estimación de una población en unos ambientes determinados, pero el número de ambientes en los que se desarrollan los seres humanos no es infinito. Si se estima la h2 en los ambientes dominantes se pueden extraer unas buenas estimaciones de causalidad genética para otras poblaciones, que serán más precisas cuanto más se asemejen los entornos. 
2- Se puede estimar el grado de interacción GxE de numerosos fenotipos, y para la mayoría de los rasgos, trastornos y enfermedades, no es importante. 
3- La h2 es un primer indicador de la facilidad de la modificación de un rasgo a través de las intervenciones en el entorno, sobretodo si ese nuevo entorno ya estaba representado en la población estudiada.





Conclusiones

La estimación de la heredabilidad es, a mi entender, como los resultados de un ensayo clínico. Si un fármaco muestra 90% de mejora  de una enfermedad frente a placebo;
1- Aunque la mejora media sea del 90%, un individuo de la muestra no tiene porqué mejorar un 90% 
2- Puede que no se produzca una mejoría similar en otras poblaciones diferentes a la muestra (niños, ancianos)
3- No significa que el fco sea la causa de la mejoría; puede que la mejoría se deba a un factor de confusión no conocido
4- No nos indica si otras modificaciones en el entorno pueden conseguir una mayor mejoría (mejor alimentación, menor estrés)
Pero, evidentemente, es un excelente primer paso para pensar que este fármaco puede ser la causa de la mejoría y que puede ser útil en otras poblaciones

De esta manera existe una gran diferencia entre la tabla acerca de la h2 de los rasgos cognitivos (arriba) y la diapositiva de la h2 de las enfermedades (abajo). ¿Eres capaz de detectar los errores?



2 comentarios:

  1. Muy interesante la entrada.¿Como calculan ese porcentaje de heredabilidad? Es por el cuestionado experimento de gemelos? porque si es asi, ademas de limitar lo heredable a genes, enfoque errado, anacronico, pero reclacitrante, ignorando el factor epigentico (llamado asi, por el en gen-centrismo, pero que en realidad puede ser determinante, y definir la accion del genoma) o microbiologico, los ensayos de gemelos no tienen mucho sustento (criticas de Jay Joseph, por ej.).
    Saludos

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    1. Gracias por la lectura atenta y por la consulta, como bien dices una faceta básica del concepto. La heredabilidad es un aspecto que no se puede observar directamente, por lo que se debe realizar una estimación estadística. Como bien señalas, la estimación clásica se hacía a partir de los estudios de gemelos y estos han sido criticados por el riesgo de infra o sobre-estimación de la heredabilidad (ver http://serpsiquiatrahoy.blogspot.com.es/2014/04/heredabilidad-4-de-8-definiciones-y.html). Sin embargo, en la actualidad han aparecido otros métodos de estimación y, de manera sorprendente, han obtenido resultados que coinciden con las estimaciones a partir de los estudios de gemelos. Si quieres conocer los aspectos más técnicos de estos métodos te recomiendo el libro de Sesardic, gratuito (https://lesacreduprintemps19.files.wordpress.com/2012/11/making-sense-of-heritability-neven-sesardic.pdf). Saludos

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