HEREDABILIDAD (7/8): LOS SEIS GRANDES EQUÍVOCOS

Equívoco 1: la heredabilidad no mide la contribución de genes y ambiente al fenotipo de un individuo

La heredabilidad (h2) es una proporción de las diferencias de fenotipo en una población total. Si la heredabilidad de la altura es del 80%, las diferencias entre los individuos de esa población estudiada son debidas a sus diferentes genotipos en un 80%.  Pero no significa que si un individuo concreto de esa población es bajo,  el 80% de su altura está determinado por sus genes y el 20% por su entorno.

Por ejemplo, la heredabilidad del cc de mama es relativamente bajo (~30%) lo que indicaría que los factores ambientales son los responsables de la mayoría de los casos. Pero en una mujer con la variante del gen BRAC1 este factor es la causa principal de la enfermedad. Tanto es así que si una mujer tiene un cribado positivo para este gen se considera candidata a la mastectomía profiláctica, como en el caso de Angelina Jolie.

Heredabilidad: cuánto influyen los genes en las DIFERENCIAS de altura entre individuos.
No indica cuánto influyen los genes en la altura de un individuo

Equívoco 2: la heredabilidad estima la contribución de genes y ambientes a las diferencias de la medida de un fenotipo entorno a la media de una población determinada

La estimación de la heredabilidad se refiere a un cociente, a una proporción de los factores genéticos y ambientales en una población estudiada, y no es una medida absoluta de la contribución de los factores genéticos y ambientales al fenotipo. No dice nada acerca del porcentaje del rasgo bajo control genético, y no dice absolutamente nada acerca de cuanto puede cambiar el rasgo bajo intervenciones ambientales. 

En otras palabras, es la proporción de las diferencias genéticas y no el porcentaje del rasgo determinado por los genes. Por lo tanto, un requisito imprescindible para el análisis de la heredabilidad de un fenotipo es que existan diferencias entre los individuos de la población. 

Por ejemplo, en una población sin diversidad en el color del pelo la heredabilidad sería indefinida. En el momento que existieran diferencias, p.e. algunos individuos se tiñen el pelo, ya podemos calcular la heredabilidad que sería cercana a 0 (toda las diferencias dependen de factores ambientales y no a que hayan cambiado los genotipos).

De esta manera, la heredabilidad no puede estimar el efecto de la genética o el ambiente en factores que no varían en una población. Los factores son invariables si no existen en una población (consumo de tabaco en mujeres nacidas antes de 1900) o si son omnipresentes (e.g., todo el mundo bebe café).

El color del pelo en esta población está fuertemente determinado genéticamente
pero la heredabilidad es indeterminada 

Equívoco 3: la heredabilidad no dice nada acerca de las causas de las diferencias entre poblaciones

Lewontin y otros críticos deforman las afirmaciones de Arthur Jensen * en How much can we boost IQ and scholastic achievement? (1969). Le acusan de inferir que como las puntuaciones del Coeficiente Intelectual poseen una elevada heredabilidad (~80%) se podía deducir que la diferencia en el CI entre las poblaciones blanca y la negra de Estados Unidos era demasiado importante para poder ser explicada por factores "ambientales" y así el menor CI medio de los negros comparado con los blancos debía reflejar diferencias genéticas entre las dos poblaciones.

Arthur Jensen (1923-2012) era profesor de psicología en la Universidad de Berkeley (California), experto en psicometría y psicología diferencial, autor de más de 400 artículos en revistas peer-reviewed, y miembro del equipo editorial de diversas revistas científicas. Por supuesto sabía que de una elevada heredabilidad entre los individuos de un grupo no se puede deducir las causas de las diferencias entre dos grupos. Sus conclusiones derivan de otras fuentes que detalla en su monografía.

Jensen sabía, como recogen los equívocos 1 y 2, que los fenotipos con elevada heredabilidad cambian de manera imprevisible ante cambios ambientales (e.g., altura en condiciones favorables vs desfavorables), por lo que no se puede extraer conclusiones acerca de las causas de las diferencias entre dos poblaciones.

El conocido ejemplo de Lewontin de dos grupos de semillas tomados de la misma muestra genéticamente heterogénea (G1, G2, G3) y plantadas en diferentes suelos (rico vs pobre en nutrientes): como resultado, las diferencias del fenotipo dentro de cada grupo se deben a factores genéticos (h2 100%), pero la diferencia entre los dos grupos será debida por completo a factores ambientales (h2 0).

Equívoco 4: la heredabilidad se refiere a la contribución de la genética a la varianza dentro de una población y en un ambiente específico concreto

La estimación de la heredabilidad es específica de la población estudiada, y si los ambientes cambian, la heredabilidad puede cambiar. El concepto se introdujo originalmente en los experimentos con cultivos para mejorar las cosechas, donde se pueden controlar todos los factores, pero en fenotipos humanos es muy cuestionable la extrapolación de conclusiones a otros grupos. Es la objeción de la localización: la limitación espacio-temporal de la estimación estadística de la heredabilidad

La heredabilidad informa sobre las proporciones causales en una población, con unos genotipos determinados en unos entornos concretos. En un entorno diferente se convierte en una población diferente, y las proporciones y los resultados pueden ser completamente distintos.  Esta limitación espacio-temporal convierte el análisis en una información local, incapaz de aportar explicaciones generales directas acerca de las relaciones causales fenotipo – factores genéticos.

Por ejemplo, la heredabilidad del consumo de tabaco entre mujeres suecas nacidas entre 1910 y 1924 es cercana a cero. En cohortes posteriores a 1940, a medida que el consumo de tabaco entre mujeres está más aceptado, aumenta la prevalencia y con ella la proporción del fenotipo explicada por diferentes genotipos, i.e., la heredabilidad,  hasta el 63% (Kendler 2000). No se trata de ninguna paradoja. En la cohorte 1910-24, los factores causales para mantener un hábito tabáquico son ambientales (disponibilidad, grupo social), y tras 1940 principalmente genéticos. En el caso de sumar las poblaciones de las nacidas desde 1910 hasta la actualidad, las diferencias que explican porque algunas mujeres fuman y otras no se deben básicamente a factores ambientales.

Por este motivo Lewontin (1974) realiza dos afirmaciones; como la heredabilidad es una medida local en el espacio y el tiempo:

(1) no refleja causabilidad genética, i.e. no indica que los genes determinen un rasgo 

(2) es inútil como índice de eficacia de la intervención sobre un ambiente en la modificación de un rasgo tanto en los individuos como en la población general.

Equívoco 5: la heredabilidad asume que los fenotipos estan influidos de modo aditivo

 Para que la heredabilidad  sea relevante como indicador de causas genéticas fuera de la población y el ambiente de la muestra estudiada, se debe asumir que el efecto sobre el fenotipo de un rasgo es el resultado de la suma aproximada de los efectos del genotipo y el ambiente. De esta manera la estimación de la heredabilidad es una medida que asume implícitamente que el fenotipo es la suma de los efectos de los genes y los ambientes, aunque incluye un factor de compensación para pequeñas interacciones. Sin embargo el fenotipo de cualquier gen puede variar de manera no lineal y frecuentemente de manera impredecible a lo largo de una gama de ambientes

Relaciones no aditivas entre genes y entre genes y ambientes 

1-       Dominancia genética; interacción no aditiva de los alelos dentro de un locus 

2-      Epistasia o interacción gen-gen: interacción no aditiva entre alelos situados en diferentes loci. Estos dos primeros aspectos no afectan al cálculo de la heredabilidad. 

3-      Interacciones gen ambiente (GxE): supone que genes y ambientes interactúan entre sí de un modo no aditivo. Es un efecto conocido desde hace décadas en algunos fenotipos de animales, pero  muy difícil de demostrar en psicopatología humana. La publicación en Nature en 2003 del controvertido  "Influence of life stress on depression: moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene" por Caspi, A et al, que mostraba la interacción entre estresores vitales (ambiente)  y la longitud del polimorfismo del gen transportador de la serotonina (genotipo) y sus efectos sobre la depresión mayor (fenotipo) ha aumentado exponencialmente el interés en este campo (Caspi 2002, Caspi 2003, Hoffjan 2005, Kim-Cohen 2006, Caspi 2008, Byrd 2014). No obstante estos estudios no están exentos de posibles fuentes de confusión (Keller 2013).

4-      Correlación gen-ambiente: aparece cuando el genotipo de una persona establece correlación con el ambiente al que está expuesto. E.g., los progenitores con una inteligencia alta, primero,  además de dotar a sus hijos con sus genes, también proporcionan un ambiente que estimula un mayor desarrollo intelectual de sus hijos (correlación gen ambiente pasiva). Segundo, las personas que tratan con el niño con un genotipo de mayor C.I. pueden reaccionar aumentando el nivel de las conversaciones y estimular sus capacidades más allá (correlación gen-ambiente reactiva o evocativa). Tercero, los niños más inteligentes pueden buscar y seleccionar aquellas situaciones en las que se produzca mayor estímulo intelectual (correlación activa). 

"Influence of life stress on depression:
moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene" Caspi, 2005

Equívoco 6: la heredabilidad no refleja causalidad genética y, por tanto, carece de utilidad

La clarificación de los cinco equívocos más habituales nos permite analizar, ahora sí,  qué significa la alta o baja heredabilidad de un rasgo fenotípico

¿Qué quiere decir alta heredabilidad (h² ~ 1.0 o 100%)?

La estimación de la heredabilidad de un rasgo cercana a 1 indica que casi toda la varianza del fenotipo de este rasgo (las diferencias en la apariencia del rasgo entre individuos) en una población determinada correlaciona con las diferencias en los genotipos y no con las diferencias de los ambientes.

Decimos correlaciona y no causa, porque no nos permite estimar si la elevada heredabilidad proviende de una baja sensibilidad del rasgo a cambios en el ambiente (e.g., la presencia de un defecto en el cromosoma 4 va a determinar la presencia de enfermedad de Huntington independientemente del ambiente) o de un ambiente muy similar en lo que respecta a las condiciones que son relevantes para el rasgo (si todo el mundo consumiera dietas hipercalóricas y no realizara ejercicio, la presencia del fenotipo obesidad -IMC>30- principalmente dependería de las diferencias en los genotipos).

Además, los rasgos de elevada heredabilidad como el color de los ojos o la altura asumen inputs ambientales que son imprescindibles para su desarrollo (e.g., temperatura y atmósfera que soporte la vida) y que al ser invariables en la mayoría de la poblaciones no se reflejan en las estimaciones estadísticas.  Así, muchos autores defienden que más útil que el debate “naturaleza vs crianza” es la división “obligatorio” vs “opcional”. Bajo unos ambientes típicos estándar, hay rasgos que son más “obligados” (e.g., todo el mundo tiene una nariz o dos ojos) y otros “opcionales”, i.e., sensible a variaciones en el entorno (peso corporal).

¿Qué significa baja heredabilidad (h² ~ 0)?

Una heredabilidad de 0 para un rasgo señala que casi todas las diferencias en la apariencia de un rasgo se deben, o mejor dicho, correlacionan con diferencias en el entorno. Las diferencias genéticas de esa población en concreto apenas contribuyen a las diferencias de la apariencia de la expresión de ese rasgo. Sin embargo, aunque todos los individuos de esa población estudiada pueden tener idénticos genotipos para el rasgo en cuestión, no podemos descartar que existan numerosos genotipos pero que sean muy sensibles a la influencia del entorno sobre ese rasgo.

El ejemplo de manual son los fenotipos compartidos por todos los miembros de una población o rasgos monomórficos. Básicamente, toda la diferencia (varianza) en el número de ojos o el número de dedos en los seres humano se deben a factores ambientales. Estos es así porque existen poquísimos cambios genéticos que modifiquen el número de ojos o dedos que tiene la población, debido a que existe una elevada selección en su contra, pero las personas pierden ojos y brazos debido a causas ambientales (tales como accidentes, enfermedades, etc). La heredabilidad es cercana a cero, pero el control genético del fenotipo es prácticamente absoluto.

CONCLUSIONES:

La heredabilidad (análisis de la varianza) no señala las causas, sólo indica correlaciones. No obstante, cuando el análisis de la heredabilidad se utiliza en un contexto causal previamente definido, sí puede dar información causal. Donde discrepan los autores que critican o defienden la heredabilidad (e.g Lewontin vs Sesardic) es acerca de este contexto causal.  

Por un lado, Lewontin (1974) concluye:

(1)     Como la heredabilidad es una medida localizada en el espacio y el tiempo no refleja causabilidad genética, i.e. no indica que los genes determinen un rasgo 

(2)     Como la adición (suma) de las causas genéticas y ambientales de los rasgos es una asunción básica para que el análisis de la varianza (heredabilidad) mida la fuerza de la causalidad genética y la adición es rara en la naturaleza el análisis de la heredabilidad raramente refleja una buena estimación de los factores genéticos 

(3)     La heredabilidad es inútil como índice de eficacia de la intervención sobre un ambiente en la modificación de un rasgo tanto en los individuos como en la población.

Por su parte, Sesardic (2005) matiza:

(1)     La heredabilidad es una estimación de una población en unos ambientes determinados, pero el número de ambientes en los que se desarrollan los seres humanos no es infinito. Si se estima la h² en los ambientes dominantes se pueden extraer unas buenas estimaciones de causalidad genética para otras poblaciones, más precisas cuanto más se asemejen los entornos. 

(2)     Se puede estimar el grado de interacción GxE de numerosos fenotipos, y para la mayoría de los rasgos, trastornos y enfermedades no son importantes. 

(3)     La h² es un primer indicador de la facilidad de la modificación de un rasgo a través de las intervenciones en el entorno, principalmente si ese entorno ya estaba representado en la población estudiada.

Heredabilidad, efecto genético aditivo y no aditivo (Bouchard 2004)