HEREDABILIDAD: EJEMPLOS DE ERRORES EN LA LITERATURA

A continuación se comentan una serie de errores extraídos de trastornodehiperactividad.com (página de la empresa farmacéutica Janssen y supervisada por un psiquiatra, el Dr Cantó), elpais.com, laVanguardia.com, revistas científicas o dirigidas al público general. Los errores se agrupan dentro de los 6 grandes equívocos que ya desarrollamos en una entrada anterior.

/Enunciado 1/ El TDAH tiene una heredabilidad (h²) del 76%, es decir es una enfermedad genética

Este enunciado, muy común, incluye dos errores;

Primero un error global que se refiere a la idea de que las afecciones genéticas cumplen mejor los criterios de la definición de enfermedad que las afecciones ambientales. No es así. Las diferentes definiciones de enfermedad exigen una serie de criterios (ver tabla), algunos cumplidos por el TDAH, la obesidad, la migraña, el alcoholismo o la tuberculosis, pero otros no. Sin embargo, el tipo de  causa no constituye uno de estos criterios, y las entidades patológicas pueden ser de origen genético, ambiental, nutricional, etc. Por lo tanto, la alta heredabilidad no es una prueba de que una condición sea una enfermedad (color de los ojos, orientación sexual, tamaño de la nariz) ni la baja heredabilidad de que no lo sea (cáncer de pulmón)

Segundo un error específico por mala interpretación del concepto de heredabilidad, el equívoco 6.Afirmar que el TDAH (76%) o la obesidad (70%) tienen una elevada heredabilidad no significa directamente que son afecciones determinadas o causadas por los genes.

La heredabilidad es un cociente: la proporción de las diferencias en un fenotipo (presencia o no de TDAH, cantidad de tejido adiposo) que depende de las diferencias en los genotipos de una población estudiada. Como es una proporción, cualquier modificación del numerador o el denominador modifica la estimación.

Si la heredabilidad alta no podemos extraer conclusiones directas de causalidad genética porque puede depender de una baja sensibilidad del rasgo a los cambios en el ambiente (e.g., enf Huntington h²  =100%) o de un ambiente muy similar en lo que respecta a las condiciones que son relevantes para un rasgo. Una h²elevada es un buen primer paso para investigar las causas genéticas de un rasgo, si somos conscientes que en otras poblaciones la h² puede ser baja y los factores genéticos causales ser mucho menos importantes (cuantitativamente) o diferentes (cualitativamente).

Enunciado 2: Los fenotipos fuertemente determinados (causados) por los genes tienen una alta heredabilidad, y de esta manera, los rasgos con elevada heredabilidad deben estar causados por los genes

Refleja la confusión entre el término hereditario del lenguaje ordinario y el concepto estadístico de heredabilidad, que se refiere a los factores genéticos que explican las diferencias en el fenotipo entre individuos d una población pero no el porcentaje del rasgo en total explicado por el fenotipo.

El ejemplo típico de manual se refiere al número de ojos que poseen los seres humanos, que es un rasgo fuertemente determinado por los genes, pero sin apenas diferencias entre los genotipos, por lo que las diferencias de fenotipo se debe a accidentes. De esta forma, la heredabilidad del fenotipo "número de ojos" es cercano a cero (proporción explicada por las diferencias genéticas), aunque el control del rasgo es genético.   

Enunciado 3: La heredabilidad del TDAH es del 76%, siempre y para todos

Es un ejemplo del equívoco 4: la h² no es la misma en todas las poblaciones. La h² del TDAH (o la obesidad, o el cáncer) puede ser muy distinta en la infancia, la adolescencia y la edad  adulta; en varones y en mujeres; en suecos y en rusos; en los nacidos en 1900-1950 frente a los nacidos en 1951-2000. Cada población presenta ambientes y/o genotipos distintos. La h² siempre es específica de la población de estudio. 

De esta manera, como el denominador de la heredabilidad refleja las diferencias totales del fenotipo, estas diferencias se deben ajustar por efectos fijos conocidos tales como el sexo, la edad o la cohorte. Si estos factores se desconocen entonces la estimación de las diferencias del fenotipo será mayor (y la heredabilidad estimada menor). Por ejemplo, si la diferencia media de altura de 15 cm entre hombres y mujeres se desconociera, la estimación de la h2 se reduciría de 80% al 60%.

Cualquier modificación del entorno tiene consecuencias no previsibles. Por ejemplo, la heredabilidad del consumo de tabaco entre mujeres suecas nacidas entre 1910 y 1924 es cercana a cero. En cohortes posteriores a 1940, a medida que el consumo de tabaco entre mujeres está más aceptado, aumenta la prevalencia y la heredabilidad hasta 0.63 (Kendler 2000). 

De hecho, lo sorprendente es comprobar que la h² de los rasgos de diversas poblaciones coincide (e.g., factor de inteligencia general g), incluso entre especies distintas, (e.g., el tamaño corporal de la mayoría de las especies tiene una heredabilidad elevada,  en torno al 60-80%, sobretodo en condiciones ambientales favorables).

Enunciado 4: La heredabilidad del TDAH (76%) significa que el 76% de los casos de esa población están causado por los genes (76%) y el resto están determinados por el ambiente (24%)

En esta ocasión el enunciado es correcto, pues refleja lo que significa la estimación de la heredabilidad. Aquí el problema son las limitaciones intrínsecas del concepto, los equívocos 5 y 6.

La estimación de la heredabilidad como medida de causalidad genética asume implícitamente que el fenotipo de un rasgo es el resultado de la suma aproximada de los efectos de los genes y el ambiente, con mínimo espacio para la interacción genes y ambiente y la correlación genes y ambiente.

Enunciado 5 (A): La alta heredabilidad del TDAH, la obesidad, o el CI indica que debemos centrarnos en soluciones biológicas (e.g., fármacos, terapia génica) y que los cambios en el entorno van a tener poco efecto

La principal crítica de la filosofía de la ciencia y las ciencias sociales al concepto de heredabilidad proviene de los estudios de las diferencias de C.I. entre negros y blancos en EEUU. Como la h² del CI es del 80% condenan que asumir que la diferencia se debe a causas genéticas supone implicaciones políticas peligrosas, e.g., no invertir en medidas para intentar aumentar el CI, pues está genéticamente predeterminado. 

A nivel teórico, todo fenotipo a pesar de una elevada h² (altura 80%, C.I. 80%, TDAH 76%, obesidad 70%, orientación sexual 60%) es modificable a partir de intervenciones sobre el entorno. Sin embargo, si la h² es consistentemente elevada en numerosas poblaciones distintas que abarcan una gran variedad de ambientes (países, culturas, área rural y urbana, niveles socioeconómicos, estilos de crianza) esta posibilidad va a ser mucho menor. Evidentemente siempre existe la posibilidad teórica de un nuevo ambiente (un fármaco, un veneno) que modifique la proporción de un fenotipo causado por factores genéticos, pero este ambiente podría no existir. Es la crítica de Sesardic (2005) y otros al optimismo ingenuo de muchos “ambientalistas”.

Por ejemplo, la heredabilidad de la inteligencia ha sido estudiada en numerosas poblaciones y siempre ha mostrado unos valores elevados. Difícilmente, como defienden algunos críticos del concepto heredabilidad, modificando el entorno (e.g., nivel socioeconómico, estilo de crianza) se eliminarían las causas genéticas de la diferencia de C.I entre los individuos de una población ni la h² pasaría a ser cercana a 0. El factor clave es que sí se puede incrementar los valores medios de un rasgo de una población, pero es más difícil modificar las diferencias entre individuos de una población.

Enunciado 5B: Un fenotipo con h² del 100% puede ser modificado por una intervención ambiental. El caso de la fenilcetonuria

Como hemos visto en el apartado anterior, a nivel teórico incluso un fenotipo fuertemente determinado por factores genéticos se puede modificar por intervenciones ambientales. Esto da pie a que algunos autores hablen de modificar ambientalmente rasgos 100% genéticos. El ejemplo favorito: la fenilcetonuria (phenylketonuria, PKU)

Enunciado 6: Una alta heredabilidad del TDAH indica que el gen o los genes de los sistemas cerebrales de la atención están alterados.

Una elevada heredabilidad es un buen primer paso para poder buscar “genes” que puedan ser responsables en mayor o menor medida del fenotipo. Los primeros genes en ser analizados son los que participan en los sistemas biológicos de interés, e.g. atención, actividad e impulsividad (e.g., receptores y transportadores de dopamina); los genes candidatos (Gizer 2006). Los decepcionantes resultados de los estudios con genes candidatos en la mayoría de trastornos mentales y enfermedades físicas han hecho que la búsqueda se expanda a la totalidad del genoma (e.g., GWAS) en lo que muchos llaman despectivamente gene fishing. Estas técnicas han localizado variables de estos genes en diversos cromosomas pero:  (a) la mayoría de hallazgos no se replican, (b) no son variables específicas del trastorno (aparecen también en otros trastornos mentales –como autismo- y físicos –artritis reumatoide-) y (c) el tamaño del efecto es muy pequeño, y no explica más que el 5 o 10% de la heredabilidad. Esta diferencia se conoce como la heredabilidad perdida de los fenotipos (missing heritability). Para explicarlo se hipotetiza que el mecanismo principal de muchos trastornos complejos (e.g., obesidad o TDAH) sería la interacción GxE o la presencia de numerosos genes de pequeño efecto pero  que interaccionan entre sí (epistasis).

Enunciado 7. (A) Una enfermedad de causa genética e.g. Huntington tiene una alta heredabilidad, y (B) una enfermedad de causa ambiental (e.g., tuberculosis) tiene una baja heredabilidad

(A)Es cierto que las enfermedades de transmisión mendeliana tienen una heredabilidad alta (~ 100%), aunque no lo es que las enfermedades con alta heredabilidad sean enfermedades genéticas (ver enunciado 1).

(B) Para muchas enfermedades ambientales (e.g. la tuberculosis pulmonar) la presencia del factor ambiental (micobacteria) es necesario pero no suficiente, y diversos factores genéticos contribuyen a explicar la diferencia entre los individuos que presentan el fenotipo infección y los que no (e.g., tumor necrosis factor alfa, interferon gamma, y otros factores presentan una  h² 75%). Otros ejemplos son la dependencia a tabaco (h² 60%) o el alcoholismo de inicio precoz (h² 80%)

Enunciado 8. Como el TDAH tiene una heredabilidad del 76%, si mi hijo tiene TDAH el 76% se debe a sus genes y el 24% al ambiente.

Es un error que muestra el equívoco 1. La heredabilidad es una estimación del papel de los genes en las diferencias entre los individuos (los que tienen TDAH vs los que no, o las diferencias de altura entre personas). Esto no es lo mismo que saber cuánto influyen los genes en el TDAH o la altura de un individuo de esa población.

Enunciado 9. Si la heredabilidad del TDAH es del 76%, el 76% de los casos de TDAH son heredados y el 24% no

Refleja la confusión entre los términos hereditario del lenguaje ordinario y  heredabilidad como estimación estadística.

Enunciado 10. Como el TDAH tiene una alta heredabilidad, si el padre tiene TDAH la mayoría de sus hijos también lo tendrán

O un enunciado todavía más grosero, el 76% de sus hijos tendrá TDAH.

La estimación de la heredabilidad se refiere a la variación en los efectos genéticos aditivos. La mitad de de estos efectos se transmiten a partir de cada progenitor, pero esa mitad es única para cada descendiente.

Enunciado 11. Como el TDAH tiene una alta heredabilidad, si tenemos el genotipo TDAH vamos a desarrollar el fenotipo TDAH

Refleja el equívoco 6, la falacia de que una alta heredabilidad implica determinismo genético.

Se trata de la confusión entre el término hereditario, del lenguaje ordinario, y la estimación de la heredabilidad, de la genética cuantitativa. En otras palabras, la falsa asunción de que la heredabilidad es la proporción del fenotipo que se transmite a la siguiente generación a través de los genes. Es un error frecuente, pero los fenotipos no se transmiten, lo hacen los genes. Las conductas humanas, la obesidad, etc, no se transmiten, lo hacen los genotipos. Es un aspecto muy importante pues en medicina en general, y en psiquiatría en particular, durante muchos años se ha buscado el gen de la esquizofrenia o el gen de la depresión.

Sin embargo, una elevada heredabilidad sólo indica que la mayoría de las diferencias en la presentación de un fenotipo (presencia o no de TDAH, grado de IMC o de CI) que se observan en la población estudiada están causados por las diferencias en los genotipos. Es decir, en esa población concreta, la presencia de ese fenotipo es un buen predictor de un genotipo. No obstante, lo contrario no es cierto. No se puede predecir un fenotipo (no está determinado) ante un determinado genotipo, porque los cambios en el ambiente (naturales o por intervenciones) pueden alterar el fenotipo (p.e., obesidad).

Por ejemplo, el bien documentado aumento secular de la atura en las poblaciones humanas no está en consonancia con las heredabilidad estimada superior a 0.8, y probablemente refleja cambios en el ambiente a partir de mejoras en la nutrición y la atención médica.

Enunciado 12. Los estudios de TDAH en gemelos realizados en distintos países estiman una heredabilidad que oscila entre el 60% y el 90% (Todd 2000, Faraone 1998). Por consiguiente, en algunos países la causa es más genética que en otros.

La heredabilidad no nos informa sobre las diferencias entre las causas de diferentes poblaciones.

El conocido ejemplo de Lewontin de dos grupos de semillas tomados de la mismo muestra genéticamente heterogénea (G1, G2, G3) y plantadas en diferentes suelos (rico vs pobre en nutrientes): como resultado, las diferencias del fenotipo dentro de cada grupo se deben a factores genéticos (h2 100%), pero la diferencia entre los dos grupos será debida por completo a factores ambientales (h2 0).

Enunciado 13. Como la heredabilidad del TDAH es elevada, la diferencia de prevalencia de TDAH entre grupos (niños vs niñas, negros vs blancos, franceses vs españoles) refleja diferencias genéticas

La estimación de heredabilidad del TDAH o de la obesidad cambia entre diferentes razas, culturas y géneros, pero también entre los niños y los adultos. Evidentemente esto último no refleja un cambio en los genotipos, sino que las diferencias en los fenotipos entre individuos se deben en mayor o menor medida a factores genéticos a medida que se van modificando los ambientes (entorno de los niños, adolescentes, adultos).

Un ejemplo clásico es la h² del C.I. a lo largo de la vida. A los 10 años, las diferencias de C.I. entre los individuos se deben a factores genéticos en un 54%; entre 18 y 50 años, se deben a factores genéticos en más del 80%; y a partir de los 75 años a factores genéticos en un 50-60% (Bouchard TJ, 2004).

A su vez, inferir la causa (genética o ambiental) de las diferencias de un rasgo entre dos poblaciones refleja el equívoco 3; que la heredabilidad informa de las causas de las diferencias entre grupos. Se puede expresar de dos formas;

1- Cuando la heredabilidad es alta, los grupos que están muy alejados de la media del rasgo deben reflejar diferencias genéticas (e.g., diferencias de CI entre negros y blancos)

2- Los fenotipos de heredabilidad alta no deberían modificarse a lo largo del tiempo (si no se producen cambios en las frecuencias de los genotipos, e.g. migraciones)

Sin embargo, a pesar de la elevada heredabilidad del CI, se ha observado un importante incremento de la media del CI en numerosas poblaciones (efecto Flynn). Esta supuesta paradoja se produce porque la heredabilidad no debe utilizarse para realizar predicciones acerca de cambios en la media de las poblaciones a lo largo del tiempo o acerca de las diferencias entre grupos, porque cada estimación de la heredabilidad es una proporción, está definida para una población en particular y no dice nada acerca de otras poblaciones con otro entorno.

A mediados del s XIX los varones blancos nacidos en EEUU eran los más altos en el mundo y aproximadamente 9 cm más altos que los alemanes. A finales dl s XX, aunque la altura de los varones estadounidenses se había incrementado, muchos países europeos les habían superado, y los varones alemanes eran ahora 5 cm más altos, una tendencia que probablemente un origen ambiental en lugar de genético.

Enunciado 14. La alta heredabilidad del TDAH implica que hay un gen o un grupo de genes con un importante tamaño del efecto

Implica el error de considerar que una elevada heredabilidad implica unos pocos genes con una importante influencia sobre la aparición del fenotipo. Aunque la posibilidad de encontrar este tipo de genes aumenta en los rasgos con elevada heredabilidad, no existe una relación entre heredabilidad por un lado, y el número de genes implicados y el tamaño (mayor o menor) de sus efectos, por el otro

Rasgos fenotípicos que dependen de un único gen de herencia mendeliana poseen una heredabilidad del 100%, pero estos fenotipos son las excepciones. Por otra parte, los rasgos morfológicos (características anatómicas como la altura) suelen tener una elevada heredabilidad, pero implican a múltiples genes (rasgos poligénicos).

En el caso de la mayoría de los trastornos mentales (e.g., TDAH, autismo, esquizofrenia) y de las afecciones médicas (e.g., obesidad, diabetes tipo I) de elevada heredabilidad, sólo se han identificado unos pocos genes que apenas explican el 5-10% de la heredabilidad total. Para explicar los otros casos, la heredabilidad perdida (missing heritability), surge la hipótesis de la interacción entre de numerosos genes de pequeño tamaño de efecto (epistasis) y/o la interacción entre estos genes y el ambiente.

Además, en algunos fenotipos de baja heredabilidad sí se han podido identificar genes con un alto tamaño del efecto. En los cc de mama, a pesar de una h² relativamente baja ~ 30%,  se han podido identificar genes con un gran tamaño de efecto. Las mujeres que presentan una mutación en el gen BRCA1 o el gen BRCA2 tienen aumentado el riesgo de desarrollar la patología el 55-65% y el 45% respectivamente (Chen S 2007). De esta forma, la h² en este subgrupo sería muy elevada. Tanto es así que se han desarrollado tests genéticos y algunas mujeres deciden realizar mastectomía bilateral profiláctica, como en el caso de Angelina Jolie.

Enunciado 15. La baja heredabilidad de muchas enfermedades sugiere que nuestro destino colectivo hacia la enfermedad solo está parcialmente determinado por nuestros genes.

Muchos “ambientalistas” asumen de manera ingenua que las enfermedades de baja heredabilidad son muy sensibles a los cambios ambientales, pero no siempre es así (e.g., hipertensión h² 30%, leucemia h² 1%). Esto puede suceder porque no se puede conocer el factor ambiental o porque su modificación es imposible. Así, una marcada dificultad en modificar el rasgo puede existir incluso en el caso de conocer exactamente el tipo de causa ambiental (p.e., cáncer por reducción de la capa de ozono)


Enunciado 16. Como la heredabilidad del autismo (h2 90%) es mayor que la del TDAH (h2 76%) y esta mayor que la depresión (h2 60%), el autismo es un trastorno más genético que el TDAH y la depresión.

La heredabilidad se refiere a la proporción de las diferencias del fenotipo (existencia de autismo o no; TDAH o no; depresión o no) que se deben a las diferencias de los genotipos. Se trata del cociente  h2 = varianza genotipos/varianza fenotipo. Así no nos dice nada de la magnitud total del numerador de la fracción. La población de depresivos, autistas y TDAH es diferente, y no se pueden comparar entre sí. De la misma forma la h2 de la marcha bípeda o el número de ojos presenta una h2 = 0, la orientación sexual 60% y la obesidad 70%.

Ahora ya deberíamos ser capaces de detectar los errores de presentaciones como ésta ….

IF ... POR RUDYARD KIPLING (1895)

Rudyard Kipling (1865-1936)

(‘Brother Square-Toes’—Rewards and Fairies, 1910)

SI ...

Si puedes mantener la cabeza cuando todo a tu alrededor
pierde la suya y te culpan por ello;
Si puedes confiar en ti mismo cuando todos dudan de ti,
pero admites también sus dudas;
Si puedes esperar sin cansarte en la espera,
o, siendo engañado, no pagar con mentiras,
o, siendo odiado, no dar lugar al odio,
y sin embargo no parecer demasiado bueno, ni hablar demasiado sabiamente;

Si puedes soñar-y no hacer de los sueños tu maestro;
Si puedes pensar-y no hacer de los pensamientos tu objetivo;
Si puedes encontrarte con el triunfo y el desastre
y tratar a esos dos impostores exactamente igual,
Si puedes soportar oír la verdad que has dicho
retorcida por malvados para hacer una trampa para tontos,
O ver rotas las cosas que has puesto en tu vida
y agacharte y reconstruirlas con herramientas desgastadas;

Si puedes hacer un montón con todas tus ganancias
y arriesgarlo a un golpe de azar,
y perder, y empezar de nuevo desde el principio
y no decir nunca una palabra acerca de tu pérdida;
Si puedes forzar tu corazón y nervios y tendones
para jugar tu turno mucho tiempo después de que se hayan gastado
y así mantenerte cuando no queda nada dentro de ti
excepto la Voluntad que les dice: “¡Resistid!”

Si puedes hablar con multitudes y mantener tu virtud
o pasear con reyes y no perder el sentido común;
Si ni los enemigos ni los queridos amigos pueden herirte;
Si todos cuentan contigo, pero ninguno demasiado;
Si puedes llenar el minuto inolvidable
con un recorrido de sesenta valiosos segundos.
Tuya es la Tierra y todo lo que contiene,
y —lo que es más— ¡serás un Hombre, hijo mío!

If you can keep your head when all about you 
Are losing theirs and blaming it on you; 
If you can trust yourself when all men doubt you, 
But make allowance for their doubting too; 
If you can wait and not be tired by waiting, 
Or, being lied about, don’t deal in lies, 
Or, being hated, don’t give way to hating, 
And yet don’t look too good, nor talk too wise;

If you can dream – and not make dreams your master; 
If you can think – and not make thoughts your aim; 
If you can meet with triumph and disaster 
And treat those two imposters just the same; 
If you can bear to hear the truth you’ve spoken 
Twisted by knaves to make a trap for fools, 
Or watch the things you gave your life to broken, 
And stoop and build ‘em up with wornout tools;

If you can make one heap of all your winnings 
And risk it on one turn of pitch-and-toss, 
And lose, and start again at your beginnings 
And never breath a word about your loss; 
If you can force your heart and nerve and sinew 
To serve your turn long after they are gone, 
And so hold on when there is nothing in you 
Except the Will which says to them: “Hold on”;

If you can talk with crowds and keep your virtue, 
Or walk with kings – nor lose the common touch; 
If neither foes nor loving friends can hurt you; 
If all men count with you, but none too much; 
If you can fill the unforgiving minute 
With sixty seconds’ worth of distance run – 
Yours is the Earth and everything that’s in it, 
And – which is more – you’ll be a Man my son! 

SUFRIMIENTO Y DOLOR: EL CÁNCER

"Se ha dicho que la muerte nos iguala a todos, pero el morir no. El morir nos diferencia mucho. Más que la misma muerte, lo que me da miedo es la forma en que vendrá, lo que tendré que sufrir" (Marc Antoni Broggi 2011) 

"Uno de los encuentros más desafortunados en la medicina moderna es la de un anciano débil e indefenso que se acerca al final de su vida solo, frente a un médico joven, dinámico y atareado que empieza su carrera profesional" (My Father´s Death, de B Kaiser)

A Lidia Loza (1964-2014) 

Uno de los mayores impedimentos a la hora de morir de manera apropiada (como dice Marc Antoni Broggi) es confiar demasiado en la racionalización para prepararse, como si se tratara de un reto intelectual.

Un ejemplo es la excelente Wit, obra de teatro de Margaret Edson, una maestra de primaria que trabajó en una sala de oncología de un hospital dedicado ala investigación. La obra, ganadora del prestigioso premio Pullitzer, muestra la evolución de una enfermal de carcinoma de ovarios y cómo afronta el proceso patológico y los efectos adversos de su tratamiento hasta su muerte.

La protagonista, Vivian Bearing, es una brillante profesora de literatura, especializada en el poeta metafísico John Donne cuyo tema central es la muerte. Su profunda comprensión de los versos y su ingenio (wit) le permiten una serena actitud: "se convocan a  todas las fuerzas del intelecto para vencer al enemigo, que no es otro que la muerte." 

Su capacidad intelectual y su dominio del lenguaje le permiten mantener la calma y diseccionar la frialdad del hospital, en las formas del Jefes de Servicio, el residente, los estudiantes, la enfermería, ... "La muerte no es algo que se pueda representar con signos de admiración, puntos y comas, o mayúsculas; tan sólo una simple coma separa la vida de la muerte, nada más."

Pero con la evolución de la enfermedad se va dando cuenta que no se trata de "una simple coma" para traspasar, que también hay signos de exclamación ante la incertidumbre, mayúsculas ante el dolor. No todo lo puede abarcar las defensas de la razón. Ve la frialdad de los profesionales del hospital, que quieren saber sobre su enfermedad más de lo que se interesan por su sufrimiento, y recuerda su propia forma de tratar a los alumnos menos dotados intelectualmente. 

El gran mérito de la autora es trasmitir todo esto sin grandilocuencias ni simplificaciones didácticas. Es precisamente porque nos admira la envidiable autosuficiencia mental de Vivian, su manejo del rol de enfermo, su agudísimo sentido del humor, por lo que sobrecoge más su vulnerabilidad final.

Como señalaba Eric J Cassel en su clásico The nature of suffering and the goals of medicine de 1982,

"El fracaso de los médicos en entender la naturaleza del sufrimiento puede conducir a intervenciones médicas que, aunque técnicamente adecuadas, no sólo fallen al aliviar el sufrimiento sino que se conviertan en fuente de sufrimiento por sí mismas"

Existe una buena adaptación cinematográfica en 2005 por la HBO, del director Mike Nichols e interpretada por Emma Thomson.

Nunca ha habido tanta confianza en la medicina en general y tan poca, en cambio, en el médico en particular. 

HEREDABILIDAD (8/8): UTILIDAD ACTUAL DEL CONCEPTO

En la anterior entrada del blog se ha expuesto que, la heredabilidad (análisis de la varianza) no indica si las causas son genéticas o ambientales, sólo señala correlaciones. 

De esta forma, la postura oficial de las ciencias sociales y la filosofía de la ciencia expresada por numerosos autores como Lewontin (1974), Kitcher (1985, 2001), o Steven Rose (2006), considera que la estimación de la heredabilidad no tiene implicaciones causales y carece de utilidad. Únicamente si el análisis de la heredabilidad se realiza en un contexto causal previamente definido (e.g., cría selectiva de animales de granja), sí puede dar alguna información causal. Además, los escépticos también han criticado la falta de progreso en identificar variantes genéticas causales para la mayoría de los rasgos de elevada heredabilidad, lo que se conoce como la heredabilidad perdida (Missing heritability problem).

Sin embargo los investigadores en genética del comportamiento han demostrado que la heredabilidad de numerosos rasgos cognitivos es similar en muestras de gemelos de Norteamérica, Europa occidental, Alemania oriental, Moscú, la India rural y urbana, Corea, Japón, en británicos, australianos y canadienses, etc (The generability of Genetic estimates, JP Rushton). Resulta especialemente robusta la heredabilidad  del factor g de inteligencia general en numerosas culturas (Plosmin 2002).

Autores como Sesardic (2005), Visscher (2008), o Turkheimer (2011), insisten en que cuanto mayor son las variaciones ambientales de las poblaciones estudiadas, existe una mayor posibilidad de que la heredabilidad refleje factores genéticos causales y se pueda extrapolar los resultados a otros entornos.

En conclusión, aunque todos los autores aceptan que la heredabilidad no señala las causas pues sólo indica correlaciones, cuando el análisis se realiza en un contexto causal previamente definido, sí puede dar información causal. Donde discrepan los autores que critican o defienden la heredabilidad (e.g Lewontin vs Sesardic) es acerca de este contexto causal.  

Mientras Lewontin (1974) concluye:

1-       Como la heredabilidad es una medida localizada en el espacio y el tiempo no refleja causabilidad genética, i.e. no indica que los genes determinen un rasgo 

2-       Como la adición (suma) de las causas genéticas y ambientales de los rasgos es una asunción básica para que el análisis de la varianza (heredabilidad) mida la fuerza de la causalidad genética y la adición es rara en la naturaleza el análisis de la heredabilidad raramente refleja una buena estimación de los factores genéticos 

3-       La heredabilidad es inútil como índice de eficacia de la intervención sobre un ambiente en la modificación de un rasgo tanto en los individuos como en la población.

Por su parte, Sesardic (2005) matiza:

1-       La heredabilidad es una estimación de una población en unos ambientes determinados, pero el número de ambientes en los que se desarrollan los seres humanos no es infinito. Si se estima la h² en los ambientes dominantes se puede extraer una buena estimación de causalidad genética para otras poblaciones, más precisa cuanto más se asemejen los entornos. 

2-       Se puede estimar el grado de interacción GxE de numerosos fenotipos, y para la mayoría de los rasgos, trastornos y enfermedades no son importantes. 

3-       La h² es un primer indicador de la facilidad de la modificación de un rasgo a través de las intervenciones en el entorno, sobretodo si ese nuevo entorno ya estaba representado en la población estudiada.

CONCLUSIONES:UTILIDAD DEL CONCEPTO HEREDABILIDAD (Gry Oftedal 2005)

1- La posición actual oficial de la Ciencias Sociales y la Filosofía de la Ciencia es de consenso antihereditario y a favor de la interacción genes - ambientes: la heredabilidad de un rasgo no es útil para determinar si las causas son genéticas o ambientales 

2- Como defiende Sesardic, el análisis de la heredabilidad, aunque se trata de un análisis en una población concreta, podría señalar causalidad genéticas en ciertos contextos. Anular las causas comunes a través de grupos control y solo tener en cuenta las causas que producen las diferencias de fenotipo en un entorno específico en un método habitual en el estudio de las causas (see e.g., Lush 1994, 159). 

3-Existe una enorme dificultad para el control de los entornos en los rasgos de conductas humanas complejas, por lo que siempre resulta difícil saber si el espectro de entornos de la muestra de un estudio es suficientemente amplio. Así, la afirmación de Seardic que el entorno dominante o prevalente es lo más importante resulta ingenuo. No obstante, aunque es muy difícil obtener estudios en condiciones de alta calidad para la estimación de la heredabilidad de rasgos humanos, no es imposible. 

4-La información causal solo se puede aplicar a otros entornos si asumimos que el fenotipo es el resultados de la suma de los efectos de los genes y los ambientes, y no de su interacción GxE. Solo se podrá extrapolar la información a ambientes idénticos.

De esta manera, Sesardic y otros algunos argumentan que cuando se trata del estudio del cáncer y otras enfermedades, estaría justificado centrarse en las variaciones genéticas, pues el objetivo es descubrir factores causales para estudiarlos posteriormente y no buscar las bases para el desarrollo de políticas sociales. Los cambios estructurales en el entorno no nos importan tanto, y el objetivo del análisis no es tan ambicioso como para el caso del Coeficiente de  Inteligencia. Aunque se asume que los resultados son localizados en el espacio y el tiempo, se pueden extraer conclusiones acerca de los factores importantes en los entornos más significativos. En los estudios sobre el cáncer también se suele asumir que la variabiladad de los ambientes es menor que en los conductas complejas, como el CI. 

Se cree que es más difícil controlar los factores ambientales en la familia, vecindario o una comunidad que influyen sobre una conducta compleja, que para los factores ambientales de mayor impacto sobre el cáncer, tales como fumar, la polución, la radiación, o la toma de hormonas. Sin embargo, el caso de la investigación de los cáncer relacionados con el tabaco, el alcohol, la obesidad, etc, resulta muy complicada, por lo que estas afirmaciones son meras especulaciones..

Probablemente cuando Lewontin y otros autores hablan de la inutilidad del concepto de heredabilidad se refieren a la inteligencia y otros rasgos complejos, pero probablemente estarían de acuerdo en su utilidad en otros contextos menos ambiciosos. 

HEREDABILIDAD (7/8): LOS SEIS GRANDES EQUÍVOCOS

Equívoco 1: la heredabilidad no mide la contribución de genes y ambiente al fenotipo de un individuo

La heredabilidad (h2) es una proporción de las diferencias de fenotipo en una población total. Si la heredabilidad de la altura es del 80%, las diferencias entre los individuos de esa población estudiada son debidas a sus diferentes genotipos en un 80%.  Pero no significa que si un individuo concreto de esa población es bajo,  el 80% de su altura está determinado por sus genes y el 20% por su entorno.

Por ejemplo, la heredabilidad del cc de mama es relativamente bajo (~30%) lo que indicaría que los factores ambientales son los responsables de la mayoría de los casos. Pero en una mujer con la variante del gen BRAC1 este factor es la causa principal de la enfermedad. Tanto es así que si una mujer tiene un cribado positivo para este gen se considera candidata a la mastectomía profiláctica, como en el caso de Angelina Jolie.

Heredabilidad: cuánto influyen los genes en las DIFERENCIAS de altura entre individuos.
No indica cuánto influyen los genes en la altura de un individuo

Equívoco 2: la heredabilidad estima la contribución de genes y ambientes a las diferencias de la medida de un fenotipo entorno a la media de una población determinada

La estimación de la heredabilidad se refiere a un cociente, a una proporción de los factores genéticos y ambientales en una población estudiada, y no es una medida absoluta de la contribución de los factores genéticos y ambientales al fenotipo. No dice nada acerca del porcentaje del rasgo bajo control genético, y no dice absolutamente nada acerca de cuanto puede cambiar el rasgo bajo intervenciones ambientales. 

En otras palabras, es la proporción de las diferencias genéticas y no el porcentaje del rasgo determinado por los genes. Por lo tanto, un requisito imprescindible para el análisis de la heredabilidad de un fenotipo es que existan diferencias entre los individuos de la población. 

Por ejemplo, en una población sin diversidad en el color del pelo la heredabilidad sería indefinida. En el momento que existieran diferencias, p.e. algunos individuos se tiñen el pelo, ya podemos calcular la heredabilidad que sería cercana a 0 (toda las diferencias dependen de factores ambientales y no a que hayan cambiado los genotipos).

De esta manera, la heredabilidad no puede estimar el efecto de la genética o el ambiente en factores que no varían en una población. Los factores son invariables si no existen en una población (consumo de tabaco en mujeres nacidas antes de 1900) o si son omnipresentes (e.g., todo el mundo bebe café).

El color del pelo en esta población está fuertemente determinado genéticamente
pero la heredabilidad es indeterminada 

Equívoco 3: la heredabilidad no dice nada acerca de las causas de las diferencias entre poblaciones

Lewontin y otros críticos deforman las afirmaciones de Arthur Jensen * en How much can we boost IQ and scholastic achievement? (1969). Le acusan de inferir que como las puntuaciones del Coeficiente Intelectual poseen una elevada heredabilidad (~80%) se podía deducir que la diferencia en el CI entre las poblaciones blanca y la negra de Estados Unidos era demasiado importante para poder ser explicada por factores "ambientales" y así el menor CI medio de los negros comparado con los blancos debía reflejar diferencias genéticas entre las dos poblaciones.

Arthur Jensen (1923-2012) era profesor de psicología en la Universidad de Berkeley (California), experto en psicometría y psicología diferencial, autor de más de 400 artículos en revistas peer-reviewed, y miembro del equipo editorial de diversas revistas científicas. Por supuesto sabía que de una elevada heredabilidad entre los individuos de un grupo no se puede deducir las causas de las diferencias entre dos grupos. Sus conclusiones derivan de otras fuentes que detalla en su monografía.

Jensen sabía, como recogen los equívocos 1 y 2, que los fenotipos con elevada heredabilidad cambian de manera imprevisible ante cambios ambientales (e.g., altura en condiciones favorables vs desfavorables), por lo que no se puede extraer conclusiones acerca de las causas de las diferencias entre dos poblaciones.

El conocido ejemplo de Lewontin de dos grupos de semillas tomados de la misma muestra genéticamente heterogénea (G1, G2, G3) y plantadas en diferentes suelos (rico vs pobre en nutrientes): como resultado, las diferencias del fenotipo dentro de cada grupo se deben a factores genéticos (h2 100%), pero la diferencia entre los dos grupos será debida por completo a factores ambientales (h2 0).

Equívoco 4: la heredabilidad se refiere a la contribución de la genética a la varianza dentro de una población y en un ambiente específico concreto

La estimación de la heredabilidad es específica de la población estudiada, y si los ambientes cambian, la heredabilidad puede cambiar. El concepto se introdujo originalmente en los experimentos con cultivos para mejorar las cosechas, donde se pueden controlar todos los factores, pero en fenotipos humanos es muy cuestionable la extrapolación de conclusiones a otros grupos. Es la objeción de la localización: la limitación espacio-temporal de la estimación estadística de la heredabilidad

La heredabilidad informa sobre las proporciones causales en una población, con unos genotipos determinados en unos entornos concretos. En un entorno diferente se convierte en una población diferente, y las proporciones y los resultados pueden ser completamente distintos.  Esta limitación espacio-temporal convierte el análisis en una información local, incapaz de aportar explicaciones generales directas acerca de las relaciones causales fenotipo – factores genéticos.

Por ejemplo, la heredabilidad del consumo de tabaco entre mujeres suecas nacidas entre 1910 y 1924 es cercana a cero. En cohortes posteriores a 1940, a medida que el consumo de tabaco entre mujeres está más aceptado, aumenta la prevalencia y con ella la proporción del fenotipo explicada por diferentes genotipos, i.e., la heredabilidad,  hasta el 63% (Kendler 2000). No se trata de ninguna paradoja. En la cohorte 1910-24, los factores causales para mantener un hábito tabáquico son ambientales (disponibilidad, grupo social), y tras 1940 principalmente genéticos. En el caso de sumar las poblaciones de las nacidas desde 1910 hasta la actualidad, las diferencias que explican porque algunas mujeres fuman y otras no se deben básicamente a factores ambientales.

Por este motivo Lewontin (1974) realiza dos afirmaciones; como la heredabilidad es una medida local en el espacio y el tiempo:

(1) no refleja causabilidad genética, i.e. no indica que los genes determinen un rasgo 

(2) es inútil como índice de eficacia de la intervención sobre un ambiente en la modificación de un rasgo tanto en los individuos como en la población general.

Equívoco 5: la heredabilidad asume que los fenotipos estan influidos de modo aditivo

 Para que la heredabilidad  sea relevante como indicador de causas genéticas fuera de la población y el ambiente de la muestra estudiada, se debe asumir que el efecto sobre el fenotipo de un rasgo es el resultado de la suma aproximada de los efectos del genotipo y el ambiente. De esta manera la estimación de la heredabilidad es una medida que asume implícitamente que el fenotipo es la suma de los efectos de los genes y los ambientes, aunque incluye un factor de compensación para pequeñas interacciones. Sin embargo el fenotipo de cualquier gen puede variar de manera no lineal y frecuentemente de manera impredecible a lo largo de una gama de ambientes

Relaciones no aditivas entre genes y entre genes y ambientes 

1-       Dominancia genética; interacción no aditiva de los alelos dentro de un locus 

2-      Epistasia o interacción gen-gen: interacción no aditiva entre alelos situados en diferentes loci. Estos dos primeros aspectos no afectan al cálculo de la heredabilidad. 

3-      Interacciones gen ambiente (GxE): supone que genes y ambientes interactúan entre sí de un modo no aditivo. Es un efecto conocido desde hace décadas en algunos fenotipos de animales, pero  muy difícil de demostrar en psicopatología humana. La publicación en Nature en 2003 del controvertido  "Influence of life stress on depression: moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene" por Caspi, A et al, que mostraba la interacción entre estresores vitales (ambiente)  y la longitud del polimorfismo del gen transportador de la serotonina (genotipo) y sus efectos sobre la depresión mayor (fenotipo) ha aumentado exponencialmente el interés en este campo (Caspi 2002, Caspi 2003, Hoffjan 2005, Kim-Cohen 2006, Caspi 2008, Byrd 2014). No obstante estos estudios no están exentos de posibles fuentes de confusión (Keller 2013).

4-      Correlación gen-ambiente: aparece cuando el genotipo de una persona establece correlación con el ambiente al que está expuesto. E.g., los progenitores con una inteligencia alta, primero,  además de dotar a sus hijos con sus genes, también proporcionan un ambiente que estimula un mayor desarrollo intelectual de sus hijos (correlación gen ambiente pasiva). Segundo, las personas que tratan con el niño con un genotipo de mayor C.I. pueden reaccionar aumentando el nivel de las conversaciones y estimular sus capacidades más allá (correlación gen-ambiente reactiva o evocativa). Tercero, los niños más inteligentes pueden buscar y seleccionar aquellas situaciones en las que se produzca mayor estímulo intelectual (correlación activa). 

"Influence of life stress on depression:
moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene" Caspi, 2005

Equívoco 6: la heredabilidad no refleja causalidad genética y, por tanto, carece de utilidad

La clarificación de los cinco equívocos más habituales nos permite analizar, ahora sí,  qué significa la alta o baja heredabilidad de un rasgo fenotípico

¿Qué quiere decir alta heredabilidad (h² ~ 1.0 o 100%)?

La estimación de la heredabilidad de un rasgo cercana a 1 indica que casi toda la varianza del fenotipo de este rasgo (las diferencias en la apariencia del rasgo entre individuos) en una población determinada correlaciona con las diferencias en los genotipos y no con las diferencias de los ambientes.

Decimos correlaciona y no causa, porque no nos permite estimar si la elevada heredabilidad proviende de una baja sensibilidad del rasgo a cambios en el ambiente (e.g., la presencia de un defecto en el cromosoma 4 va a determinar la presencia de enfermedad de Huntington independientemente del ambiente) o de un ambiente muy similar en lo que respecta a las condiciones que son relevantes para el rasgo (si todo el mundo consumiera dietas hipercalóricas y no realizara ejercicio, la presencia del fenotipo obesidad -IMC>30- principalmente dependería de las diferencias en los genotipos).

Además, los rasgos de elevada heredabilidad como el color de los ojos o la altura asumen inputs ambientales que son imprescindibles para su desarrollo (e.g., temperatura y atmósfera que soporte la vida) y que al ser invariables en la mayoría de la poblaciones no se reflejan en las estimaciones estadísticas.  Así, muchos autores defienden que más útil que el debate “naturaleza vs crianza” es la división “obligatorio” vs “opcional”. Bajo unos ambientes típicos estándar, hay rasgos que son más “obligados” (e.g., todo el mundo tiene una nariz o dos ojos) y otros “opcionales”, i.e., sensible a variaciones en el entorno (peso corporal).

¿Qué significa baja heredabilidad (h² ~ 0)?

Una heredabilidad de 0 para un rasgo señala que casi todas las diferencias en la apariencia de un rasgo se deben, o mejor dicho, correlacionan con diferencias en el entorno. Las diferencias genéticas de esa población en concreto apenas contribuyen a las diferencias de la apariencia de la expresión de ese rasgo. Sin embargo, aunque todos los individuos de esa población estudiada pueden tener idénticos genotipos para el rasgo en cuestión, no podemos descartar que existan numerosos genotipos pero que sean muy sensibles a la influencia del entorno sobre ese rasgo.

El ejemplo de manual son los fenotipos compartidos por todos los miembros de una población o rasgos monomórficos. Básicamente, toda la diferencia (varianza) en el número de ojos o el número de dedos en los seres humano se deben a factores ambientales. Estos es así porque existen poquísimos cambios genéticos que modifiquen el número de ojos o dedos que tiene la población, debido a que existe una elevada selección en su contra, pero las personas pierden ojos y brazos debido a causas ambientales (tales como accidentes, enfermedades, etc). La heredabilidad es cercana a cero, pero el control genético del fenotipo es prácticamente absoluto.

CONCLUSIONES:

La heredabilidad (análisis de la varianza) no señala las causas, sólo indica correlaciones. No obstante, cuando el análisis de la heredabilidad se utiliza en un contexto causal previamente definido, sí puede dar información causal. Donde discrepan los autores que critican o defienden la heredabilidad (e.g Lewontin vs Sesardic) es acerca de este contexto causal.  

Por un lado, Lewontin (1974) concluye:

(1)     Como la heredabilidad es una medida localizada en el espacio y el tiempo no refleja causabilidad genética, i.e. no indica que los genes determinen un rasgo 

(2)     Como la adición (suma) de las causas genéticas y ambientales de los rasgos es una asunción básica para que el análisis de la varianza (heredabilidad) mida la fuerza de la causalidad genética y la adición es rara en la naturaleza el análisis de la heredabilidad raramente refleja una buena estimación de los factores genéticos 

(3)     La heredabilidad es inútil como índice de eficacia de la intervención sobre un ambiente en la modificación de un rasgo tanto en los individuos como en la población.

Por su parte, Sesardic (2005) matiza:

(1)     La heredabilidad es una estimación de una población en unos ambientes determinados, pero el número de ambientes en los que se desarrollan los seres humanos no es infinito. Si se estima la h² en los ambientes dominantes se pueden extraer unas buenas estimaciones de causalidad genética para otras poblaciones, más precisas cuanto más se asemejen los entornos. 

(2)     Se puede estimar el grado de interacción GxE de numerosos fenotipos, y para la mayoría de los rasgos, trastornos y enfermedades no son importantes. 

(3)     La h² es un primer indicador de la facilidad de la modificación de un rasgo a través de las intervenciones en el entorno, principalmente si ese entorno ya estaba representado en la población estudiada.

Heredabilidad, efecto genético aditivo y no aditivo (Bouchard 2004)